Radium-223

isotop radium
(Dialihkan dari Radium-223 diklorida)

Radium-223 (223Ra atau Ra-223) adalah sebuah isotop radium dengan waktu paruh 11,4 hari. Ia ditemukan pada tahun 1905 oleh T. Godlewski,[2][3][4] seorang ahli kimia Polandia dari Kraków, dan secara historis dikenal sebagai aktinium X (AcX).[5][6] Radium-223 diklorida adalah obat radioterapi pemancar partikel alfa yang meniru kalsium dan membentuk kompleks dengan hidroksiapatit pada area dengan pergantian tulang yang meningkat.[7] Penggunaan utama radium-223, sebagai radiofarmasi untuk mengobati kanker metastatik pada tulang, memanfaatkan kemiripan kimiawinya dengan kalsium, dan jarak pendek dari radiasi alfa yang dipancarkannya.[8]

Radium-223, 223Ra
Umum
Simbol223Ra
Namaradium-223, Ra-223,
aktinium X, AcX
Proton (Z)88
Neutron (N)135
Data nuklida
Waktu paruh (t1/2)11,43±0,05 hari
Isotop induk227Th
223Fr
Produk peluruhan219Rn
Massa isotop223,0185007(22) u
Mode peluruhan
Mode peluruhanEnergi peluruhan (MeV)
α5,979[1]
Isotop radium
Tabel nuklida lengkap

Asal dan persiapan

sunting

Meskipun radium-223 secara alami terbentuk dalam jumlah kecil oleh peluruhan uranium-235, ia umumnya dibuat secara artifisial,[9] dengan memaparkan radium-226 alami ke neutron untuk menghasilkan radium-227, yang meluruh dengan waktu paruh 42 menit menjadi aktinium-227. Aktinium-227 (waktu paruh 21,8 tahun) meluruh melalui torium-227 (waktu paruh 18,7 hari) menjadi radium-223. Jalur peluruhan ini memudahkan persiapan radium-223 dengan "memerahnya" dari generator yang mengandung aktinium-227 atau "sapi", mirip dengan sapi moly yang banyak digunakan untuk menyiapkan isotop teknesium-99m yang penting secara medis.[9]

223Ra sendiri meluruh menjadi 219Rn (waktu paruh 3,96 detik) melalui peluruhan alfa, sebuah isotop radon berbentuk gas yang berumur pendek, dengan memancarkan partikel alfa sebesar 5,979 MeV.[1]

Penggunaan medis

sunting
Radium-223 klorida
Nama sistematis (IUPAC)
Radium-223 klorida
Data klinis
Nama dagang Xofigo
AHFS/Drugs.com
Data lisensi EMA:pranalaUS Daily Med:pranala
Kat. kehamilan X(US)
Status hukum -only (US) Eksperimental di sebagian besar negara
Rute injeksi
Pengenal
Nomor CAS 444811-40-9  N
Kode ATC V10XX03
PubChem CID 6335825
ChemSpider none  Y
UNII RJ00KV3VTG  Y
KEGG D10398
ChEBI CHEBI:74895
Data kimia
Rumus 223RaCl2
Massa mol. 296,91 g/mol

Produk farmasi dan penggunaan medis radium-223 melawan metastasis tulang ditemukan oleh Roy H. Larsen, Gjermund Henriksen dan Øyvind S. Bruland[10] dan telah dikembangkan oleh mantan perusahaan Algeta ASA, dalam kemitraan dengan Bayer, di bawah nama dagang Xofigo (sebelumnya Alpharadin), dan didistribusikan sebagai larutan yang mengandung radium-223 klorida (1100 kBq/ml), natrium klorida, dan bahan lain untuk injeksi intravena. Algeta ASA kemudian diakuisisi oleh Bayer yang kini menjadi pemilik tunggal Xofigo. Regimen yang direkomendasikan adalah enam pengobatan 55 kBq/kg (1,5 μCi/kg), diulang dengan interval 4 minggu.[11]

Mekanisme aksi

sunting

Penggunaan radium-223 untuk mengobati kanker tulang metastatik bergantung pada kemampuan radiasi alfa dari radium-223 dan produk peluruhannya yang berumur pendek untuk membunuh sel-sel kanker. Radium lebih mudah diserap oleh tulang karena kemiripan kimiawinya dengan kalsium, dengan sebagian besar radium-223 yang tidak diserap oleh tulang akan dibersihkan, terutama melalui usus, dan diekskresikan.[12] Meskipun radium-223 dan produk peluruhannya juga memancarkan radiasi beta dan gama, lebih dari 95% energi peluruhan ini berbentuk radiasi alfa.[13] Radiasi alfa memiliki jangkauan yang sangat pendek dalam jaringan dibandingkan dengan radiasi beta atau gama: sekitar 2-10 sel. Hal ini mengurangi kerusakan pada jaringan sehat di sekitarnya, menghasilkan efek yang lebih terlokalisasi daripada pemancar beta stronsium-89, yang juga digunakan untuk mengobati kanker tulang.[14] Mempertimbangkan kemudahan penyerapannya oleh tulang dan jarak pendek partikel alfa, radium-223 diperkirakan memberi sel osteogenik yang ditargetkan sebuah dosis radiasi setidaknya delapan kali lebih tinggi daripada jaringan non-target lainnya.[15]

Uji klinis dan persetujuan FDA dan EMA

sunting

Studi fase II radium-223 pada pasien kanker prostat resisten-kebiri (castration-resistant prostate cancer, CRPC) dengan metastasis tulang menunjukkan mielotoksisitas minimum dan toleransi yang baik untuk pengobatan.[16]

223Ra berhasil memenuhi titik akhir utama dari sintasan keseluruhan dalam studi fase III ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer patients) untuk metastasis tulang yang dihasilkan dari CRPC pada 922 pasien.[17]

Studi ALSYMPCA dihentikan lebih awal setelah analisis kemanjuran sementara yang telah direncanakan sebelumnya, mengikuti rekomendasi dari Komite Pemantau Data Independen, berdasarkan pencapaian peningkatan yang signifikan secara statistik dalam sintasan keseluruhan (nilai p dua sisi = 0,0022, HR = 0,699, sintasan keseluruhan rata-rata adalah 14,0 bulan untuk 223Ra dan 11,2 bulan untuk plasebo).[17] Uji coba fase II sebelumnya menunjukkan peningkatan sintasan rata-rata 18,9 minggu (sekitar 4,4 bulan).[16] Angka yang lebih rendah dari 2,8 bulan peningkatan sintasan pada hasil sementara fase III adalah kemungkinan hasil dari penghentian percobaan; waktu sintasan rata-rata untuk pasien yang masih hidup tidak dapat dihitung. Pembaruan 2014 menunjukkan peningkatan sintasan rata-rata 3,6 bulan.[18]

Pada Mei 2013, 223Ra menerima persetujuan pemasaran dari Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (Food and Drug Administration, FDA)[19] sebagai pengobatan untuk CRPC dengan metastasis tulang pada pasien dengan metastasis tulang bergejala dan tanpa penyakit viseral yang diketahui. 223Ra menerima tinjauan prioritas sebagai pengobatan untuk kebutuhan medis yang tidak terpenuhi, berdasarkan kemampuannya untuk memperpanjang sintasan secara keseluruhan seperti yang ditunjukkan uji coba Fase III.[20]

Studi ini juga mendapat persetujuan di Uni Eropa pada 19 September 2013[21] Badan Pengawas Obat Eropa (European Medicines Agency, EMA) kemudian merekomendasikan pembatasan penggunaannya pada pasien yang telah menjalani dua perawatan sebelumnya untuk kanker prostat metastatik atau yang tidak dapat menerima perawatan lain. Obat tersebut juga tidak boleh digunakan dengan abirateron asetat, prednison atau prednisolon dan penggunaannya tidak dianjurkan pada pasien dengan jumlah metastasis tulang osteoblastik yang rendah.[22]

223Ra juga menunjukkan hasil awal yang menjanjikan dalam uji coba fase IIa yang mendaftarkan 23 wanita dengan metastasis tulang akibat kanker payudara yang tidak lagi merespons terapi endokrin.[23] Pengobatan 223Ra mengurangi tingkat fosfatase alkali tulang (bone alkaline phosphatase, bALP) dan telopeptida-N urin (urine N-telopeptide, uNTX), penanda kunci pergantian tulang yang terkait dengan metastasis tulang pada kanker payudara, mengurangi nyeri tulang sedikit meskipun konsisten, dan dapat ditoleransi dengan baik. Uji coba Fase II lengan tunggal dan label terbuka lainnya melaporkan kemungkinan kemanjuran 223Ra dikombinasikan dengan terapi endokrin pada metastasis kanker payudara reseptor-hormon-positif, tulang-dominan.[24]

Efek samping

sunting

Efek samping yang paling umum dilaporkan selama uji klinis pada pria yang menerima 223Ra adalah mual, muntah, diare, dan pembengkakan pada pergelangan kaki atau kaki. Kelainan yang paling umum terdeteksi selama tes darah adalah anemia, limfositopenia, leukopenia, trombositopenia dan neutropenia.[25]

Senyawa radium-223 lainnya

sunting

Meskipun radium tidak mudah membentuk kompleks molekul yang stabil,[26] data telah disajikan tentang metode untuk meningkatkan dan menyesuaikan spesifisitasnya untuk kanker tertentu dengan menghubungkannya dengan antibodi monoklonal, dengan melampirkan 223Ra dalam liposom yang mengandung antibodi pada permukaannya.[27]

Lihat pula

sunting

Referensi

sunting
  1. ^ a b Wang, M.; Audi, G.; Kondev, F. G.; Huang, W. J.; Naimi, S.; Xu, X. (2017). "The AME2016 atomic mass evaluation (II). Tables, graphs, and references" (PDF). Chinese Physics C. 41 (3): 030003–1—030003–442. doi:10.1088/1674-1137/41/3/030003. 
  2. ^ Godlewski T (1905). "A new radio-active product from actinium". Nature. 71 (1839): 294–295. Bibcode:1905Natur..71..294G. doi:10.1038/071294b0. ISSN 0028-0836. 
  3. ^ Godlewski T (1905). "V. Actinium and its successive products". The London, Edinburgh, and Dublin Philosophical Magazine and Journal of Science. 10 (55): 35–45. doi:10.1080/14786440509463342. ISSN 1941-5982. 
  4. ^ Hahn, Otto (1906). "A new product of actinium". Nature. 73 (1902): 559–560. Bibcode:1906Natur..73..559H. doi:10.1038/073559b0. ISSN 0028-0836. 
  5. ^ Kirby, Harold W. (1971). "The discovery of actinium". Isis. 62 (3): 290–308. doi:10.1086/350760. JSTOR 229943. 
  6. ^ Fry C, Thoennessen M (2013). "Discovery of actinium, thorium, protactinium, and uranium isotopes". Atomic Data and Nuclear Data Tables. 99 (3): 345–364. arXiv:1203.1194 . Bibcode:2013ADNDT..99..345F. doi:10.1016/j.adt.2012.03.002. ISSN 0092-640X. 
  7. ^ Lewis SL, Bucher L, Heitkemper M, Harding MM (2017). Medical-Surgical Nursing: Assessment and Management of Clinical Problems (edisi ke-10). Elsevier. ISBN 978-0-323-32852-4. 
  8. ^ Marques IA, Neves AR, Abrantes AM, Pires AS, Tavares-da-Silva E, Figueiredo A, Botelho MF (July 2018). "Targeted alpha therapy using Radium-223: From physics to biological effects". Cancer Treatment Reviews. 68: 47–54. doi:10.1016/j.ctrv.2018.05.011. PMID 29859504. 
  9. ^ a b Bruland O.S., Larsen R.H. (2003). Radium revisited. In: Bruland O.S., Flgstad T., editors. Targeted cancer therapies: An odyssey. University Library of Tromso, Ravnetrykk No. 29. ISBN 82-91378-32-0, hlm. 195–202. [1] Diarsipkan 21 April 2016 di Wayback Machine.
  10. ^ "Preparation and use of radium-223 to target calcified tissues for pain palliation, bone cancer therapy, and bone surface conditioning" US 6635234
  11. ^ "Xofigo Summary of Product Characteristics" (PDF). European Medicines Authority. Bayer. 11 Oktober 2018. Diakses tanggal 26 Juni 2022. 
  12. ^ Nilsson S, Larsen RH, Fosså SD, Balteskard L, Borch KW, Westlin JE, et al. (Juni 2005). "First clinical experience with alpha-emitting radium-223 in the treatment of skeletal metastases". Clinical Cancer Research. 11 (12): 4451–9. doi:10.1158/1078-0432.CCR-04-2244 . PMID 15958630. 
  13. ^ Bruland ØS, Nilsson S, Fisher DR, Larsen RH (Oktober 2006). "High-linear energy transfer irradiation targeted to skeletal metastases by the alpha-emitter 223Ra: adjuvant or alternative to conventional modalities?". Clinical Cancer Research. 12 (20 Pt 2): 6250s–6257s. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-0841 . PMID 17062709. 
  14. ^ Henriksen G, Fisher DR, Roeske JC, Bruland ØS, Larsen RH (Februari 2003). "Targeting of osseous sites with alpha-emitting 223Ra: comparison with the beta-emitter 89Sr in mice". Journal of Nuclear Medicine. 44 (2): 252–9. PMID 12571218. 
  15. ^ FDA Access Data on Xofigo (Radium-223 dichloride)
  16. ^ a b Nilsson S, Franzén L, Parker C, Tyrrell C, Blom R, Tennvall J, et al. (Juli 2007). "Bone-targeted radium-223 in symptomatic, hormone-refractory prostate cancer: a randomised, multicentre, placebo-controlled phase II study". The Lancet. Oncology. 8 (7): 587–94. doi:10.1016/S1470-2045(07)70147-X. PMID 17544845. 
  17. ^ a b Full data report from the ALSYMPCA trial of radium-223 presented
  18. ^ Parker C, Nilsson S, Heinrich D, Helle SI, O'Sullivan JM, Fosså SD, et al. (18 Juli 2013). "Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer". New England Journal of Medicine. 369 (3): 213–223. doi:10.1056/NEJMoa1213755 . PMID 23863050. 
  19. ^ "FDA OKs pinpoint prostate cancer radiation drug Xofigo from Bayer, Algeta". Diarsipkan dari versi asli tanggal 22 Januari 2014. Diakses tanggal 26 Juni 2022. 
  20. ^ "Fast FDA approval for Bayer's new drug for advanced prostate cancer, Xofigo". The Pharma Letter. 16 Mei 2013. 
  21. ^ "Xofigo". 17 September 2018. 
  22. ^ "EMA restricts use of prostate cancer medicine Xofigo". Badan Pengawas Obat Eropa. 28 September 2018. 
  23. ^ Coleman, R; Aksnes, AK; Naume, B; Garcia, C; Jerusalem, G; Piccart, M; Vobecky, N; Thuresson, M; Flamen, P (13 April 2014). "A phase IIa, nonrandomized study of radium-223 dichloride in advanced breast cancer patients with bone-dominant disease". Breast Cancer Research and Treatment. 145 (2): 411–418. doi:10.1007/s10549-014-2939-1 . PMC 4025174 . PMID 24728613. 
  24. ^ Ueno, NT; Tahara, RK; Fujii, T; Reuben, JM; Gao, H; Saigal, B; Lucci, A; Iwase, T; Ibrahim, NK; Damodaran, S; Shen, Y; Liu, DD; Hortobagyi, G; Tripathy, D; Lim, B; Chasen, BA (2 December 2019). "Phase II study of Radium-223 dichloride combined with hormonal therapy for hormone receptor-positive, bone-dominant metastatic breast cancer". Cancer Medicine. 9 (3): 1025–1032. doi:10.1002/cam4.2780 . PMC 6997080 . PMID 6997080. 
  25. ^ "FDA approves new drug for advanced prostate cancer". US FDA. Diarsipkan dari versi asli tanggal 7 Juni 2013. 
  26. ^ Henriksen G, Hoff P, Larsen RH (Mei 2002). "Evaluation of potential chelating agents for radium". Applied Radiation and Isotopes. 56 (5): 667–71. doi:10.1016/s0969-8043(01)00282-2. PMID 11993940. 
  27. ^ Henriksen G, Schoultz BW, Michaelsen TE, Bruland ØS, Larsen RH (Mei 2004). "Sterically stabilized liposomes as a carrier for alpha-emitting radium and actinium radionuclides". Nuclear Medicine and Biology. 31 (4): 441–9. doi:10.1016/j.nucmedbio.2003.11.004. PMID 15093814. 

Pranala luar

sunting