Setelah ibunya meninggal pada tahun 176 SM, Kelopatra II dinikahkan dengan saudaranya [[Ptolemaios VI Philometor]] sekitarasekitar tahun 175 SM. Kleopatra II, Ptolemaios VI dan saudara-saudara mereka, [[Ptolemaios VIII dari Mesir|Ptolemaios VIII]], berkuasa bersama-sama di Mesir sejak tahun 171 SM sampai tahun 164 SM.<ref name="CB-KleopatraIICleopatraII">[http://www.tyndalehouse.com/Egypt/ptolemies/cleopatra_ii_fr.htm Cleopatra II] by Chris Bennett</ref><ref name="DH">Aidan Dodson, Dyan Hilton, The Complete Royal Families of Ancient Egypt, 2004</ref>
Pada tahun 169 SM, [[Antiokhos IV]] dari [[Suriah]] menginvasi Mesir. [[Ptolemaios VI Philometor]] bergabung dengan AntiokhusAntiokhos IV di luar [[Iskandariyah]]. Ptolemaios VI dimahkotai di [[Memphis, Mesir|Memphis]] dan berkuasa bersama Kleopatra II. Pada tahun 164 SM Kleopatra II dan suaminya digulingkan oleh saudara mereka Ptolemaios VIII, namun kembali bertahta pada tahun 163 SM.<ref>[http://www.tyndalehouse.com/Egypt/ptolemies/Ptolemaios_vi_fr.htm Ptolemaios VI] by Chris Bennett</ref>
Kleopatra II menikahi saudaranysaudaranya yang lain, [[Ptolemaios VIII Euergetes II]] pada tahun 145 SM. Pada tahun 142 SM Ptolemaios VIII menjadikan anak perempuan Kleopatra, yang merupakan keponakannya, yaitu [[Kleopatra III dari Mesir|Kleopatra III]], Sebagai istri.
Kleopatra II memimpin pemberontakan melawan Ptolemaios VIII pada tahun 131 SM, dan mengusirnya beserta [[Kleopatra III dari Mesir|Kleopatra III]] dari Mesir.<ref name="CB-KleopatraIICleopatraII"/> Pada masa ini Ptolemaios VIII membunuh putra tirinya Ptolemaios dan putra kandungnya Ptolemaios Memphites. Ptolemaios VIII disebutkan memerintahkan putranayputranya dicabik-cabik dan kepala, tangan serta kakinya dikirim kepada Kleopatra II di Iskandariyah sebagai ahdiahhadiah ulang tahun.<ref>[http://www.tyndalehouse.com/Egypt/ptolemies/memphites_fr.htm Ptolemaios Memphites] by Chris Bennett</ref>
Kleopatra II memerintah Mesir sejak tahun 130 SM sampai tahun 127 SM ketika dia dipaksaterpaksa menyelamatkan diri ke [[Suriah]], daidi sana dia bergabung dengan putrinya [[Kleopatra Thea]] dan menantunya [[Demetrios II Nikator]].
ARekonsiliasi publicpublik reconciliation ofantara Kleopatra dan Ptolemaios VIII wasdiumumkan declaredpada intahun 124 BCSM. AfterSetelah thisitu shedia ruled jointlyberkuasa bersama herdengan brothersaudara dan daughteranak untilperempuannya sampai tahun 116 BCSM whenketika Ptolemaios diedmeninggal, leavingmewariskan thekerajaan kingdom tokepada Kleopatra III. Kleopatra II herselfsendiri meninggal tidak diedlama shortlysetelah afteritu.<ref name="CB-KleopatraIICleopatraII"/>
