Di tahun 331 SM, [[Aleksander Agung|Alexander Agung]] berhasil menaklukkan Babel dan memerintahkan perbaikan Etemenanki; ketika ia kembali ke kota kuno ini dipada tahun 323 SM, dia mencatat bahwa tidak ada kemajuan yang dibuat, dan memerintahkan pasukannya untuk menghancurkan seluruh bangunan, dan mempersiapkan pembangunan kembali.<ref>[[Diodoros Sikolos|Diodorus Siculus]], 2.9.9; [[Strabo]], ''Geography'', 16.1.5.</ref> Akan tetapi, kematiannya, menghalangi pembangunan kembali tersebut.<ref>R.J. van der Spek, "Darius III, Alexander the Great and Babylonian scholarship" in: Achaemenid History XIII (Leiden 2003), 289-346.</ref> Kronika Babilonia dan Buku Harian Astronomi mencatat beberapa usaha untuk membangun Etemenanki kembali, yang selalu dimulai dengan menyingkirkan puing-puing ziggurat yang asli. ''Kronika Reruntuhan Esagila'' menyebutkan bahwa putra mahkota [[Seleukia]], [[Antiokhos I]], memutuskan untuk membangunnya kembali, berkorban, terantuk dan jatuh, dan dengan murka meminta penunggang gajahnya untuk menghancurkan sisa reruntuhan.<ref>http://www.livius.org/cg-cm/chronicles/bchp-ruin_esagila/ruin_esagila_01.html</ref> Tidak ada referensi selanjutnya dari Etemenanki.
