Wikipedia

Darunavir

senyawa kimia

Darunavir (DRV) adalah obat antivirus yang digunakan untuk mengobati dan mencegah HIV/AIDS. Umumnya dianjurkan untuk digunakan dengan obat antivirus lain.[1][2] Obat ini sering digunakan dengan ritonavir atau cobicistat dosis rendah untuk meningkatkan kadar darunavir. Obat ini dapat digunakan untuk pencegahan setelah cedera tertusuk jarum atau potensi paparan lainnya. Obat ini diminum sekali hingga dua kali sehari.[1]

Darunavir
Nama sistematis (IUPAC)
[(1R,5S,6R)-2,8-dioksabisiklo[3.3.0]oct-6-il] N-[(2S,3R)-4- [(4-aminofenil)sulfonil- (2-metilpropil)amino]-3-hidroksi-1-fenil- butan-2-il] karbamat
Data klinis
Nama dagang Prezista, dll[1]
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a607042
Data lisensi US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan B2(AU)
Status hukum Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (CA) POM (UK) ℞-only (US) ℞ Preskripsi saja
Rute Oral
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas 37% (tanpa ritonavir), 82% (bersama ritonavir)
Ikatan protein 95%
Metabolisme Hati (CYP3A4)
Waktu paruh 15 jam (bersama ritonavir)
Ekskresi Feses (80%), urin (14%)
Pengenal
Nomor CAS 206361-99-1 YaY
Kode ATC J05AE10
PubChem CID 213039
DrugBank DB01264
ChemSpider 184733 YaY
UNII YO603Y8113 YaY
KEGG D03656 YaY
ChEBI CHEBI:367163 YaY
ChEMBL CHEMBL1323 N
NIAID ChemDB AIDSNO:073035
Sinonim TMC114, DRV, darunavir etanolat
Data kimia
Rumus C27H37N3O7S 

  • InChI=1S/C27H37N3O7S/c1-18(2)15-30(38(33,34)21-10-8-20(28)9-11-21)16-24(31)23(14-19-6-4-3-5-7-19)29-27(32)37-25-17-36-26-22(25)12-13-35-26/h3-11,18,22-26,31H,12-17,28H2,1-2H3,(H,29,32)/t22-,23-,24+,25-,26+/m0/s1 YaY
    Key:CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N YaY

Efek samping yang umum termasuk diare, mual, sakit perut, sakit kepala, ruam, dan muntah.[1][2] Efek samping yang parah termasuk reaksi alergi, masalah hati, dan ruam kulit seperti nekrolisis epidermal toksik.[1] Meskipun kurang diteliti pada kehamilan, tampaknya obat ini aman untuk bayi.[3] Obat ini adalah kelas penghambat protease (PI) dan bekerja dengan memblokir HIV-1 protease.[1]

Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.[4] Obat ini tersedia sebagai obat generik.[5]

Obat ini tersedia dalam obat kombinasi dosis tetap darunavir/kobisistat,[6][7] dan dalam obat kombinasi dosis tetap darunavir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir alafenamida. [8][9]

Sejarah

sunting
 
Gambar 2. Ikatan hidrogen antara darunavir dan protease HIV-1: Ikatan dengan residu berwarna merah menunjukkan ikatan hidrogen yang juga terdapat antara PI sakuinavir dan protease HIV-1. Ikatan hidrogen dengan residu biru bersifat unik pada darunavir.

Darunavir disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat pada bulan Juni 2006 dan untuk digunakan di Uni Eropa pada bulan Februari 2007.[10][11][12][13][14]

Pengembangan penghambat klinis generasi pertama didasarkan pada penciptaan lebih banyak interaksi protease-ligan melalui ikatan hidrogen dan interaksi hidrofobik.[15] Penghambat protease HIV pertama yang disetujui oleh FDA adalah sakuinavir, yang dirancang untuk menargetkan protease HIV-1 tipe liar.[16] Namun penghambat ini tidak lagi efektif karena adanya mutasi penyebab resistensi pada struktur protease HIV-1. Genom HIV memiliki plastisitas yang tinggi, sehingga mampu menjadi resisten terhadap beberapa protease inhibitor HIV-1.[17] Sejak sakuinavir, FDA telah menyetujui beberapa PI, termasuk darunavir.[12]

Kegunaan dalam Medis

sunting

Darunavir diindikasikan untuk pengobatan infeksi HIV-1 pada orang dewasa dan anak-anak berusia tiga tahun ke atas bila digunakan bersamaan dengan ritonavir, dalam kombinasi dengan obat antivirus lainnya.[2][14]

Darunavir adalah pilihan pengobatan yang direkomendasikan oleh Kantor Dewan Penasihat Penelitian AIDS (DHHS) untuk orang dewasa dan remaja, terlepas dari apakah mereka pernah menerima pengobatan HIV di masa lalu.[18][19] Dalam sebuah penelitian terhadap orang yang belum pernah menerima pengobatan HIV, darunavir sama efektifnya dengan lopinavir/ritonavir pada minggu ke-96 dengan dosis sekali sehari.[20] Obat ini disetujui oleh FDA pada bulan Oktober 2008, untuk orang yang sebelumnya tidak pernah diobati karena HIV.[21]

Efek Samping

sunting

Darunavir umumnya dapat ditoleransi dengan baik oleh masyarakat. Ruam adalah efek samping yang paling umum (7% pasien). Efek samping umum lainnya adalah diare (2,3%), sakit kepala (3,8%), sakit perut (2,3%), sembelit (2,3%), dan muntah (1,5%). Darunavir juga dapat menyebabkan reaksi alergi, dan orang yang alergi terhadap ritonavir juga dapat mengalami reaksi terhadap darunavir.[2]

Hiperglikemia, diabetes atau diabetes yang memburuk, Mialgia, nyeri tekan atau kelemahan, dan peningkatan pendarahan pada penderita hemofilia telah dilaporkan pada pasien yang memakai obat penghambat protease seperti darunavir. Perubahan lemak tubuh terlihat pada beberapa pasien yang memakai obat HIV, termasuk hilangnya lemak di kaki, lengan dan wajah, peningkatan lemak di perut dan organ dalam lainnya, pembesaran payudara, dan benjolan lemak di bagian belakang leher. Penyebab dan dampak kesehatan jangka panjang dari kondisi ini tidak diketahui.[2]

Interaksi

sunting

Darunavir dapat berinteraksi dengan obat yang biasa dipakai oleh penderita HIV/AIDS seperti obat antivirus lain, dan antasida seperti penghambat pompa proton dan antagonis reseptor H2. Hypericum perforatum dapat mengurangi efektivitas darunavir dengan meningkatkan pemecahan darunavir oleh enzim metabolik CYP3A.[2]

Mekanisme Kerja

sunting

Darunavir adalah inhibitor protease (PR) nonpeptidik yang menempel pada situs aktif PR melalui sejumlah ikatan hidrogen.[15] Ini dikembangkan untuk meningkatkan interaksi dengan protease HIV-1 dan agar lebih tahan terhadap mutasi protease HIV-1. Dengan Kd (konstanta disosiasi) sebesar 4,5 x 10−12 M, darunavir memiliki interaksi yang jauh lebih kuat dengan PR dan konstanta disosiasinya adalah 1/100 hingga 1/1000 penghambat protease lainnya.[22] Interaksi yang kuat ini berasal dari peningkatan ikatan hidrogen antara darunavir dan tulang punggung situs aktif PR (Gambar 2). Struktur Darunavir memungkinkannya menciptakan lebih banyak ikatan hidrogen dengan situs aktif PR dibandingkan kebanyakan PI yang telah dikembangkan dan disetujui oleh FDA.[23] Selain itu, tulang punggung protease HIV-1 mempertahankan konformasi spasialnya dengan adanya mutasi.[24] Karena darunavir berinteraksi dengan bagian protease yang stabil ini, interaksi PR-PI cenderung tidak terganggu oleh mutasi.[23]

 
Gambar 3. Struktur pita PR dengan darunavir di situs aktif: Struktur berwarna seperti pada Gambar 1 dengan residu tertentu yang berperan dalam ikatan hidrogen lebih lanjut disorot. Aspartat katalitik, 25 dan 25', berwarna jingga dan residu berinteraksi lainnya berwarna hijau. Gambar kanan adalah tampilan yang diperbesar dari gambar sebelah kiri (PDB 4qdb).

Situs katalitik

sunting

Aktivitas kimia protease HIV-1 bergantung pada dua residu di situs aktif, Asp25 dan Asp25', satu dari setiap salinan homodimer.[25] Darunavir berinteraksi dengan aspartat katalitik ini dan tulang punggung situs aktif melalui ikatan hidrogen, yang secara spesifik mengikat residu Asp25, Asp25', Asp 29, Asp 30, Asp 30', dan Gly 27 (Gambar 3). Interaksi ini mencegah replikasi virus, karena secara kompetitif menghambat polipeptida virus untuk mendapatkan akses ke situs aktif dan berikatan kuat dengan bagian enzimatik dari protein ini.[15]

Dalam Budaya Masyarakat

sunting

Ekonomi

sunting

Di Amerika Serikat dan Britania Raya, biaya perawatan kesehatan diperkirakan lebih rendah dengan darunavir yang dikuatkan dibandingkan dengan protease inhibitor kontrol yang dipilih peneliti pada pasien yang pernah menggunakan pengobatan.[26]

Referensi

sunting
  1. ^ a b c d e f "Darunavir". The American Society of Health-System Pharmacists. Diarsipkan dari versi asli tanggal 10 November 2016. Diakses tanggal 28 November 2016. 
  2. ^ a b c d e f "Prezista- darunavir tablet, film coated Prezista- darunavir suspension". DailyMed. 6 June 2019. Diarsipkan dari versi asli tanggal 6 February 2019. Diakses tanggal 21 April 2020. 
  3. ^ "Darunavir (Prezista) Use During Pregnancy". Drugs.com. 23 October 2018. Diarsipkan dari versi asli tanggal 20 December 2016. Diakses tanggal 21 April 2020. 
  4. ^ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771  . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  5. ^ "2022 First Generic Drug Approvals". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 3 March 2023. Diarsipkan dari versi asli tanggal 30 June 2023. Diakses tanggal 30 June 2023. 
  6. ^ "Prezcobix - darunavir ethanolate and cobicistat tablet, film coated". DailyMed. 2 January 2024. Diarsipkan dari versi asli tanggal 28 November 2023. Diakses tanggal 26 May 2024. 
  7. ^ "Darunavir / Cobicistat". Clinicalinfo. 27 November 2023. Diarsipkan dari versi asli tanggal 25 February 2024. Diakses tanggal 26 May 2024. 
  8. ^ "Symtuza - darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide tablet, film coated". DailyMed. 18 August 2023. Diarsipkan dari versi asli tanggal 9 July 2021. Diakses tanggal 26 May 2024. 
  9. ^ "Darunavir / Cobicistat / Emtricitabine / Tenofovir Alafenamide". Clinicalinfo. 20 June 2023. Diarsipkan dari versi asli tanggal 23 January 2024. Diakses tanggal 26 May 2024. 
  10. ^ MacArthur RD (April 2007). "Darunavir: promising initial results". Lancet. 369 (9568): 1143–1144. doi:10.1016/S0140-6736(07)60499-1. PMID 17416241. 
  11. ^ "FDA Approves New HIV Treatment for Patients Who Do Not Respond to Existing Drugs". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Siaran pers). Diarsipkan dari versi asli tanggal 13 November 2016. Diakses tanggal 10 November 2016. 
  12. ^ a b "HIV/AIDS Historical Time Line 2000 - 2010". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 5 January 2018. Diarsipkan dari versi asli tanggal 1 July 2019. Diakses tanggal 21 April 2020. 
  13. ^ "Drug Approval Package: Prezista (Darumavir) NDA #021976". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 6 September 2006. Diarsipkan dari versi asli tanggal 1 July 2016. Diakses tanggal 21 April 2020. 
  14. ^ a b "Prezista EPAR". European Medicines Agency (EMA). Diarsipkan dari versi asli tanggal 25 June 2019. Diakses tanggal 21 April 2020.  Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  15. ^ a b c Leonis G, Czyżnikowska Ż, Megariotis G, Reis H, Papadopoulos MG (June 2012). "Computational studies of darunavir into HIV-1 protease and DMPC bilayer: necessary conditions for effective binding and the role of the flaps". Journal of Chemical Information and Modeling. 52 (6): 1542–1558. doi:10.1021/ci300014z. PMID 22587384. 
  16. ^ Liu F, Kovalevsky AY, Tie Y, Ghosh AK, Harrison RW, Weber IT (August 2008). "Effect of flap mutations on structure of HIV-1 protease and inhibition by saquinavir and darunavir". Journal of Molecular Biology. 381 (1): 102–115. doi:10.1016/j.jmb.2008.05.062. PMC 2754059  . PMID 18597780. 
  17. ^ Eron JJ (June 2000). "HIV-1 protease inhibitors". Clinical Infectious Diseases. 30 (Suppl 2): S160–S170. doi:10.1086/313853  . PMID 10860901. 
  18. ^ "What's New: Adult and Adolescent ARV Guidelines". Clinicalinfo. 27 February 2024. Diarsipkan dari versi asli tanggal 26 November 2023. Diakses tanggal 26 May 2024. 
  19. ^ "What's New in the Guidelines? Adult and Adolescent ARV". AIDSinfo. 26 June 2018. Diarsipkan dari versi asli tanggal 14 September 2020. Diakses tanggal 22 April 2023. 
  20. ^ Antinori A, Lazzarin A, Uglietti A, Palma M, Mancusi D, Termini R (March 2018). "Efficacy and safety of boosted darunavir-based antiretroviral therapy in HIV-1-positive patients: results from a meta-analysis of clinical trials". Scientific Reports. 8 (1): 5288. doi:10.1038/s41598-018-23375-6. PMC 5869729  . PMID 29588457. 
  21. ^ "U.S. Food and Drug Administration (FDA) Approves Prezista Once-Daily as Part of Combination Therapy for Treatment-Naive Adults with HIV-1". Drugs.com. 22 October 2008. Diarsipkan dari versi asli tanggal 23 September 2013. Diakses tanggal 26 May 2024. 
  22. ^ King NM, Prabu-Jeyabalan M, Nalivaika EA, Wigerinck P, de Béthune MP, Schiffer CA (November 2004). "Structural and thermodynamic basis for the binding of TMC114, a next-generation human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor". Journal of Virology. 78 (21): 12012–12021. doi:10.1128/JVI.78.21.12012-12021.2004  . PMC 523255  . PMID 15479840. 
  23. ^ a b Lefebvre E, Schiffer CA (2008). "Resilience to resistance of HIV-1 protease inhibitors: profile of darunavir". AIDS Reviews. 10 (3): 131–142. PMC 2699666  . PMID 18820715. 
  24. ^ Lascar RM, Benn P (2009). "Role of darunavir in the management of HIV infection". HIV/AIDS: Research and Palliative Care. 1: 31–39. doi:10.2147/hiv.s5397  . PMC 3218677  . PMID 22096377. 
  25. ^ Li D, Zhang Y, Zhao RN, Fan S, Han JG (February 2014). "Investigation on the mechanism for the binding and drug resistance of wild type and mutations of G86 residue in HIV-1 protease complexed with Darunavir by molecular dynamic simulation and free energy calculation". Journal of Molecular Modeling. 20 (2): 2122. doi:10.1007/s00894-014-2122-y. PMID 24526384. 
  26. ^ McKeage K, Perry CM, Keam SJ (2009). "Darunavir: a review of its use in the management of HIV infection in adults". Drugs. 69 (4): 477–503. doi:10.2165/00003495-200969040-00007. PMID 19323590. 
Diperoleh dari "https://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Darunavir&oldid=25822737"