Metilfenidat

stimulan sistem saraf pusat dari golongan fenetilamina dan piperidin yang digunakan dalam pengobatan gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas dan narkolepsi

Metilfenidat, yang dijual dengan merek dagang Ritalin, Concerta dan sebagainya, merupakan terapi stimulan sistem saraf pusat (SSP) yang digunakan untuk mengobati gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas (attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) dan, yang lebih jarang, narkolepsi. Obat ini merupakan terapi lini pertama untuk mengobati ADHD (misalnya di Britania Raya[5]). Obat ini dapat dikonsumsi melalui mulut atau diaplikasikan ke kulit, dan formulasi yang berbeda memiliki durasi efek yang bervariasi, yang umumnya berkisar dari 2–4 jam.[1]

Metilfenidat
Nama sistematis (IUPAC)
Metil fenil(piperidin-2-il)asetat
Data klinis
Nama dagang Ritalin, Concerta, dll
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a682188
Data lisensi US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan D(AU)
Status hukum Dikontrol (S8) (AU) Schedule III (CA) ? (UK) Schedule II (US)
Kemungkinan
ketergantungan
Tinggi[1]
Rute Insuflasi, intravena, oral, rektal, sublingual, transdermal[1]
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas Insufflasi: sekitar 70%

Oral: Sekitar 30% (kisaran: 11–52%)

Ikatan protein 10–33%
Metabolisme Hati (80%) sebagian besar dimediasi CES1A1
Waktu paruh 2–3 jam[2]
Ekskresi Urine (90%)
Pengenal
Nomor CAS 20748-11-2 YaY
Kode ATC N06BA04
PubChem CID 4158
Ligan IUPHAR 7236
DrugBank DB00422
ChemSpider 4015 YaY
UNII 207ZZ9QZ49 YaY
KEGG D04999 YaY
ChEBI CHEBI:6887 YaY
ChEMBL CHEMBL796 YaY
Sinonim MPH[3]
Data kimia
Rumus C14H19NO2 
  • InChI=1S/C14H19NO2/c1-17-14(16)13(11-7-3-2-4-8-11)12-9-5-6-10-15-12/h2-4,7-8,12-13,15H,5-6,9-10H2,1H3 YaY
    Key:DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N YaY

Data fisik
Titik lebur 74 °C (165 °F) [4]
Titik didih 136 °C (277 °F) [4]


Reaksi samping yang umum dari metilfenidat meliputi: takikardia, palpitasi, sakit kepala, insomnia, cemas, hiperhidrosis, penurunan berat badan, penurunan nafsu makan, mulut kering, mual, dan nyeri abdomen.[6] Gejala putus obat dapat meliputi: menggigil, depresi, kantuk, disforia, lelah, sakit kepala, mudah marah, letargi, mimpi buruk, gelisah, pikiran bunuh diri, dan lemas.[1]

Metilfenidat dipercaya bekerja dengan cara memblokir reuptake dopamin dan norepinefrin oleh sel saraf.[7][8] Obat ini merupakan stimulan sistem saraf pusat (SSP) golongan fenetilamin dan piperidin.

Etimologi sunting

Istilah metilfenidat merupakan lakuran dari nama kimia, Metil-2-fenil-2-(piperidin-2-il) asetat.

Kegunaan sunting

Metilfenidat paling sering digunakan untuk mengobati ADHD dan narkolepsi.[9]

Gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas sunting

Metilfenidat digunakan untuk mengobati gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas.[10] Tambahan terapi modifikasi perilaku dapat memberikan manfaat tambahan pada hasil terapi.[11][12] Dosisnya dapat bervariasi dan dititrasi untuk menghasilkan efek, dengan beberapa guideline yang merekomendasikan terapi awal dengan dosis rendah.[13] Metilfenidate kerja cepat digunakan setiap hari bersama dengan bentuk kerja panjang untuk mencapai kontrol gejala sepanjang hari.[14][15] Penggunaan metilfenidat tidak disetujui untuk anak di bawah enam tahun.[16][17]

Pada anak di atas 6 tahun dan remaja, manfaat jangka pendek dan efektivitas biaya dari metilfenidat sudah mapan.[18][19] Sejumlah tinjauan telah mengakui keamanan dan efektivitas obat ini untuk individu dengan ADHD selama beberapa tahun.[20][21][22]

Sekitar 70% dari pasien yang menggunakan metilfenidat mengalami perbaikan pada gejala ADHD.[23] Anak dengan ADHD yang menggunakan terapi stimulan umumnya memiliki hubungan yang lebih baik dengan teman sebaya dan anggota keluarga, lebih berprestasi di sekolah, kurang terdistraksi dan impulsif, serta memiliki rentang perhatian yang lebih panjang.[20] Terdapat bukti yang menyimpulkan bahwa anak yang didiagnosis dengan ADHD yang tidak menerima terapi akan meningkatkan risiko Gangguan penggunaan zat saat dewasa.[24][25]

Besarnya perbaikan yang tepat pada gejala ADHD dan kualitas hidup yang dihasilkan oleh terapi metilfenidat masih tidak jelas hingga Maret 2023.[26] Metilfenidat tidak masuk dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia karena temuan oleh Organisasi Kesehatan Dunia mengindikasikan bahwa bukti manfaat versus kerugian menjadi tidak jelas dalam terapi ADHD.[27] Sebuah tinjauan sistematis tahun 2021 tidak menemukan bukti yang jelas terkait penggunaan metilfenidat kerja cepat untuk dewasa.[28]

Karena diagnosis ADHD meningkat di seluruh dunia, metilfenidat dapat disalahgunakan sebagai "obat studi" oleh sebagian populasi, yang dapat membahayakan.[29] Hal ini juga berlaku pada orang yang mungkin mengalami masalah berbeda dan dimisdiagnosis dengan ADHD.[29] Orang-orang dalam kategori ini kemudian dapat mengalami efek samping negatif dari obat yang memperburuk kondisi mereka.[29]

Narkolepsi sunting

Narkolepsi, suatu gangguan tidur kronis yang ditandai dengan rasa kantuk yang luar biasa pada siang hari dan tidur yang tidak dapat dikontrol, diobati terutama dengan stimulan. Metilfenidat dianggap efektif dalam meningkatkan wakefulness, kewaspadaan, dan kinerja.[30] Metilfenidat memperbaiki pengukuran sifat tidur pada tes terstandar, seperti Multiple Sleep Latency Test (MSLT), tetapi kinerjanya tidak meningkat ke tingkatan yang sebanding dengan orang sehat.[31]

Penggunaan medis lainnya sunting

Metilfenidat juga dapat diresepkan untuk penggunaan di luar label pada kasus resisten obat dari gangguan bipolar dan gangguan depresi mayor.[32] Obat ini juga dapat memperbaiki depresi pada beberapa kelompok termasuk pasien stroke, kanker, dan HIV-positif.[33] Terdapat bukti lemah yang mendukung efektivitas metilfenidat untuk depresi,[34] termasuk memberikan manfaat tambahan pada kombinasi dengan antidepresan.[35] Pada individu dengan kanker stadium terminal, metilfenidat datap digunakan untuk menetralkan sifat tidur yang diinduksi opioid, untuk meningkatkan efek analgesik dari opioid, untuk mengobati depresi, dan untuk meningkatkan fungsi kognitif.[35] Suatu tinjauan sistematik dan meta-analisis tahun 2021 menemukan bahwa semua studi pada depresi geriatri melaporkan hasil positif pada penggunaan metilfenidat; tinjauan tersebut merekomendasikan penggunaan jangka pendek dengan kombinasi bersama sitalopram.[36] Suatu tinjauan tahun 2018 menemukan bukti kualitas rendah yang mendukung penggunaannya untuk mengobati apati seperti pada penyakit Alzheimer di samping manfaat kecil untuk kinerja kognisi dan kognitif.[37]

Meningkatkan kinerja sunting

Efikasi metilfenidat sebagai peningkat performa atletik, peningkat kognitif, afrodisiak, dan euforian didukung oleh penelitian.[38][39][40][41][42][43][44][45][46] Namun, cara penggunaan metilfenidat untuk tujuan ini (dosis tinggi, rute pemberian alternatif, selama kurang tidur, dsb.) dapat mengakibatkan efek samping parah yang tidak diinginkan.[47][48][46] Suatu tinjauan tahun 2015 menyimpulkan bahwa dosis terapeutik amfetamin dan metilfenidat menghasilkan perbaikan sederhana dalam kognisi, yang termasuk memori kerja, memori episodik, dan kontrol inhibisi, pada orang dewasa sehat yang normal;[49][a][50][b] efek peningkatan kognisi diketahui akan terjadi melalui aktivasi indirek dari reseptor dopamin D1 dan adrenoseptor α2 di korteks prefrontal.[49] Metilfenidat dan stimulan ADHD lainnya juga meningkatkan saliensi dan meningkatkan gairah.[51][52] Stimulants such as amphetamine and methylphenidate can improve performance on difficult and boring tasks,[51][c][52][53] dan digunakan oleh beberapa pelajar sebagai suatu studi dan bantuan ujian.[29][54] Berdasarkan studi tentang penggunaan stimulan terlarang yang dilaporkan sendiri, penggunaan untuk meningkatkan kinerja daripada digunakan sebagai obat rekreasional, merupakan alasan primer bagi pelajar untuk mengonsumsi stimulan.[55]

Dosis metilfenidat yang berlebihan yang di atas kisaran terapeutik, dapat berbaur dengan memori kerja dan kontrol kognitif.[51][52] Seperti amfetamin dan bupropion, metilfenidat meningkatkan stamina dan daya tahan pada manusia secara primer melalui inhibisi reuptake dopamin di sistem saraf pusat.[56] Serupa dengan kehilangan peningkatan kognitif saat menggunakan jumlah yang banyak, dosis metilfenidat yang tinggi dapat memicu efek samping yang merusak performa atletik, seperti rabdomiolisis dan hipertermia.[57] Meskipun literatur menyimpulkan bahwa obat tersebut mungkin meningkatkan kognisi, sebagian besar pengarang setuju bahwa menggunakan obat tersebut sebagai suatu bantuan studi saat diagnosis ADHD tidak ada sebenarnya tidak meningkatkan IPK.[29] Selain itu, telah disimpulkan bahwa pelajar yang menggunakan obat ini untuk belajar mungkin mengobati diri sendiri untuk masalah lebih dalam yang mendasari.[29]

Kontraindikasi sunting

Metilfenidat dikontraindikasikan bagi individu yang menggunakan inhibitor monoamina oksidase (misalnya fenelzin, dan tranilsipromin), atau individu dengan agitasi, gerenyet, glaukoma, defek jantung atau hipersensitivitas terhadap bahan yang terkandung di dalam obat metilfenidat.[57]

Perempuan yang sedang hamil disarankan hanya menggunakan obat ini jika manfaatnya melebihi risiko potensial.[58] Tidak cukup studi tentang manusia yang telah dilakukan untuk secara meyakinkan menunjukkan efek dari metilfenidat pada perkembangan janin.[59] Pada 2018, suatu tinjauan menyimpulkan bahwa obat ini tidak bersifat teratogenik pada mencit dan kelinci, dan bahwa obat ini "bukan merupakan teratogen utama pada manusia".[60]

Efek samping sunting

Efek samping yang paling sering terjadi terkait penggunaan metilfenidat (dalam formulasi standar dan kerja panjang) adalah hilang nafsu makan, mulut kering, cemas/tegang, mual, dan insomnia.[61] Efek samping gastrointestinal dapat meliputi Nyeri perut dan penurunan berat badan. Efek samping sistem saraf dapat meliputi akatisia (agitasi/gelisah), iritabilitas, dyskinesia (tic), distonia oromandibula,[62] letargi (mengantuk/lelah), dan pusing. Efek samping jantung dapat meliputi palpitasi, perubahan tekanan darah, dan denyut jantung (biasanya ringan), serta takikardia (denyut jatung cepat).[63] Efek samping Oftalmologi dapat meliputi penglihatan kabur yang disebabkan oleh dilatasi pupil dan mata kering, dengan laporan tentang diplopia dan midriasis yang lebih jarang.[64][65]

Perokok dengan ADHD yang mengonsumsi metilfenidat dapat meningkatkan ketergantungannya terhadap nikotin, dan merokok lebih sering daripada sebelum mengonsumsi metilfenidat, dengan keinginan nikotin yang meningkat dan peningkatan rata-rata 1,3 rokok per hari.[66]

Terdapat beberapa bukti pengurangan tinggi badan yang ringan dengan terapi yang memanjang pada anak-anak.[67] Hal ini diperkirakan pada 1 sentimeter (0,4 in) atau kurang per tahun selama tiga tahun pertama dengan total penurunan 3 sentimeter (1,2 in) selama 10 tahun.[68][69]

Hipersensitivitas (termasuk ruam kulit, urtikaria, dan demam) kadang dilaporkan saat menggunakan metilfenidat secara transdermal. Tampalan Daytrana memiliki tingkat reaksi kulit yang jauh lebih tinggi daripada metilfenidat oral.[70]

Methylphenidate dapat memperburuk psikosis pada orang yang psikotik, dan pada kasus yang sangat jarang obat ini berkaitan dengan munculnya gejala psikotik baru.[71] Obat ini harus dikonsumsi dengan peringatan ekstrem pada orang dengan gangguan bipolar karena induksi potensial dari mania atau hipomania.[72] Terdapat laporan yang sangat jarang mengenai pemikiran bunuh diri, tetapi beberapa pengarang mengklaim bahwa bukti tersebut tidak mendukung hubungannya.[67] Logorea kadang dilaporkan dan halusinasi visual sangat jarang dilaporkan.[64] Priapisme merupakan efek samping yang sangat jarang yang dapat berpotensi serius.[73]

Studi yang ditugaskan Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat pada 2011 menyimpulkan bahwa pada anak-anak, dewasa muda, dan dewasa, tidak ada hubungan antara efek samping kardiovaskular yang serius (henti jantung, serangan jantung, dan stroke) dengan penggunaan metilfenidat atau stimulan ADHD lainnya secara medis.[74]

Karena beberapa efek samping mungkin hanya terjadi selama penggunaan metilfenidat secara kronis, pengawasan terus-menerus terhadap efek samping direkomendasikan.[75]

Suatu tinjauan Cochrane tahun 2018 menyimpulkan bahwa metilfenidat mungkin berkaitan dengan efek samping serius seperti masalah jantung, psikosis, dan kematian. Kepastian bukti ini dinyatakan sebagai sangat rendah.[76]

Tinjauan yang sama menemukan bukti tentatif bahwa obat ini dapat menyebabkan efek samping serius dan non-serius pada anak.[76][d]

Overdosis sunting

Gejala dari overdosis akut yang moderat dari metilfenidat utamanya berasal dari stimulasi sistem saraf pusat yang berlebih; gejala-gejala tersebut meliputi: muntah, mual, agitasi, tremor, hiperrefleksia, otot berkedut, euforia, bingung, halusinasi, delirium, hipertermia, berkeringat, flushing, sakit kepala, takikardia, palpitasi jantung, aritmia jantung, hipertensi, midriasis, dan membran mukosa yang kering.[77][78] Overdosis yang parah dapat menyebabkan gejala seperti hiperpireksia, toksidroma simpatomimetik, konvulsi, paranoid, stereotipi (gangguan gerakan repetitif), kerusakan otot yang cepat, koma, dan kolapsnya peredaran darah.[77][78][79][e] Overdosis metilfenidat jarang bersifat fatal jika dilakukan dengan perawatan yang sesuai.[79] Setelah injeksi tablet metilfenidat ke suatu arteri, reaksi toksik yang parah meliputi pembentukan abses dan nekrosis telah dilaporkan.[80]

Terapi overdosis metilfenidat secara tipikal meliputi pemberian benzodiazepin, dengan antipsikotik, agonis α-adrenoseptor, dan propofol yang bertindak sebagai terapi lini kedua.[79]

Adiksi dan ketergantungan sunting

Metilfenidat merupakan stimulan dengan liabilitas adiksi dan liabilitas ketergantungan yang serupa dengan amfetamin. Obat ini memiliki liabilitas moderat di antara obat-obat adiktif;[81][82] oleh karena itu, adiksi dan ketergantungan psikologis mungkin terjadi ketika metilfenidat dikonsumsi pada dosis tinggi sebagai obat rekreasional.[82] Bila dikonsumsi melebihi rentang dosis medis, stimulant berkaitan dengan perkembangan psikosis stimulan.[83]

Mekanisme biomolekuler sunting

Metilfenidat memiliki potensi untuk menimbulkan euforia karena efek farmakodinamiknya (misalnya inhibisi reuptake dopamin) dalam sistem penghargaan di dalam otak. Pada dosis terapeutik, stimulan ADHD tidak cukup mengaktivasi sistem penghargaan; akibatnya, bila dikonsumsi sesuai dosis yang umumnya diresepkan untuk terapi ADHD, penggunaan metilfenidat kekurangan kapasitasnya untuk menyebabkan adiksi.[82]

Interaksi sunting

Metilfenidat dapat menghambat metabolisme antikoagulan vitamin K, antikonvulsan tertentu, dan sebagian antidepresan (antidepresan trisiklik, dan inhibitor reuptake serotonin selektif). Pemberian obat penyerta mungkin mewajibkan penyesuaian dosis, yang kemungkinan dibantu dengan memonitor konsentrasi obat di dalam plasma.[84] Terdapat beberapa laporan kasus metilfenidat yang meliputi sindrom serotonin dengan pemberian antidepresan penyerta.[85][86][87][88]

Bila metilfenidat dicerna bersama etanol, suatu metabolit yang disebut etilfenidat terbentuk via transesterfikasi hati,[89][90] tidak seperti pembentukan kokaetilen di hati from kokain dan etanol. Berkurangnya potensi etilfenidat dan pembentukannya yang kecil berarti bahwa obat ini tidak berkontribusi terhadap profil farmakologis pada dosis terapeutik dan bahkan pada kasus overdosis konsentrasi etilfenidat tetap tidak signifikan.[91][90]

Konsumsi alkohol (etanol) juga meningkatkan kadar plasma darah dari d-metilfenidat hingga 40%.[92]

Toksisitas hati dari metilfenidat sangat jarang terjadi, tetapi sedikit bukti menyimpulkan bahwa konsumsi agonis β-adrenergik bersama metilfenidat dapat meningkatkan risiko toksisitas hati.[93]

Farmakologi sunting

Farmakodinamika sunting

Profil pengikatan[94][95][96]
Pengangkut
neurotransmitter
Ukuran
(satuan)
dl-MPH d-MPH l-MPH
DAT Ki (nM) 121 161 2250
IC50 (nM) 20 23 1600
NET Ki (nM) 788 206 >10000
IC50 (nM) 51 39 980
SERT Ki (nM) >10000 >10000 >6700
IC50 (nM) >10000 >10000
GPCR Ukuran
(satuan)
dl-MPH d-MPH l-MPH
5-HT1A Ki (nM) 5000 3400 >10000
IC50 (nM) 10000 6800 >10000
5-HT2B Ki (nM) >10000 4700 >10000
IC50 (nM) >10000 4900 >10000

Metilfenidat utamanya bertindak sebagai inhibitor reuptake norepinefrin–dopamin (norepinephrine–dopamine reuptake inhibitor, NDRI). Obat ini merupakan turunan dari benzilpiperidine dan fenetilamin yang juga berbagi bagian dari struktur dasarnya dengan katekolamin.

Metilfenidat merupakan suatu psikostimulan dan meningkatkan aktivitas sistem saraf pusat melalui inhibisi pada reuptake neurotransmitter norepinefrin dan dopamin. Seperti yang disarankan oleh model ADHD, obat ini berkaitan dengan kerusakan fungsional di sebagian dari sistem neurotransmiter pada otak, terutama yang melibatkan dopamin di jalur mesokorteks dan mesolimbus dan norepinefrin di korteks prefrontal dan lokus koeruleus.[97] Psikostimulan seperti metilfenidat dan amfetamin dapat efektif dalam mengobati ADHD karena meningkatkan aktivitas neurotransmiter pada sistem ini. Bila reuptake dari neurotransmiter tersebut terhambat, konsentrasi dan efeknya di dalam sinapsis masing-masing meningkat dan bertahan lebih lama. Oleh karena itu, metilfenidat disebut sebagai inhibitor reuptake norepinefrin–dopamin.[91] Dengan meningkatkan efek norepinefrin dan dopamin, metilfenidat meningkatkan aktivitas sistem saraf pusat dan memproduksi efek seperti meningkatkan kewaspadaan, melawan kelelahan, dan meningkatkan perhatian.[98] [97]

Metilfenidat paling aktif saat memodulasi kadar dopamin (DA) dan kurang aktif terhadap norepinefrin (NE).[99] Metilfenidat mengikat dan memblok pengangkut dopamin (dopamine transporter, DAT) dan pengangkut norepinefrin (norepinephrine transporter, NET).[100] Terdapat variabilitas antara blokade DAT, dan dopamin ekstraselular, menyebabkan hipotesis bahwa metilfenidat menguatkan aktivitas dopamin basal, mengakibatkan tiadanya respons pada orang dengan aktivitas DA basal.[101] Metilfenidat memperoleh rata-rata meningkat 3–4 kali pada dopamin dan norepinefrin di striatum dan korteks prefrontal.[3] Studi tentang pencitraan resonansi magnetik (magnetic resonance imaging, MRI) menyimpulkan bahwa terapi jangka panjang dengan stimulan ADHD (secara spesifik, amfetamin dan metilfenidat) menurunkan abnormalitas pada struktur dan fungsi otak yang ditemukan pada subjek dengan ADHD.[102][103][104][f]

Baik amfetamin dan metilfenidat merupakan obat dopaminergik secara predominan, meski mekanisme aksinya berbeda. Metilfenidat berperan sebagai inhibitor reuptake norepinefrin–dopamin, sedangkan amfetamin merupakan agen pelepas dan inhibitor reuptake dopamin dan norepinefrin. Mekanisme aksi metilfenidat dalam pelepasan dopamin dan norepinefrin pada dasarnya berbeda dari sebagian besar phenethylamine derivatives lainnya, karena metilfenidat diperkirakan meningkatkan laju pengaktifan sel saraf,[105][106][107][108] sementara amfetamin mengurangi laju pengaktifan, tetapi menyebabkan pelepasan monoamina dengan membalikkan aliran monoamina melalui pengangkut monoamina via beragam set mekanisme, termasuk aktivasi TAAR1 dan modulasi fungsi VMAT2, di antara mekanisme lainnya.[109][110][g][111][h] Perbedaan mekanisme aksi antara metilfenidat dan amfetamin mengakibatkan metilfenidat menginhibisi efek amfetamin pada pengangkut monoamina bila kedua obat tersebut dikonsumsi.[109][butuh sumber yang lebih baik]

Metilfenidat memiliki afinitas pengikatan pengangkut dopamin dan pengangkut norepinefrin, dengan enantiomer dekstrometilfenidat menunjukkan afinitas yang menonjol terhadap pengangkut norepinefrin. Enansiomer dekstrorotatori dan levorotatori menunjukkan afinitas reseptor untuk subtipe serotonergik 5HT1A dan 5HT2B, meskipun ikatan langsung dengan pengangkut serotonin tidak diamati.[96] Penelitian selanjutnya mengkonfirmasi pengikatan d-treo-metilfenidat (dexmetilfenidat) pada reseptor 5HT1A, namun tidak ditemukan aktivitas signifikan pada reseptor 5HT2B.[112]

Terdapat beberapa penemuan paradoksal yang menentang gagasan bahwa metilfenidat bertindak sebagai antagonis diam dari DAT (inhibitor DAT).[113] Okupansi 80% dari DAT diperlukan untuk efek euforia metilfenidat, tetapi pemberian kembali methylphenidate di luar tingkat okupansi DAT diketahui menghasilkan efek euforia yang sama kuatnya. (meski okupansi DATtidak berubah dengan pemberian berulang).[113] Sebaliknya, inhibitor DAT lain seperti bupropion belum diketahui menunjukkan efek ini.[114] Pengamatan ini telah mendorong hipotesis bahwa metilfenidat dapat bertindak sebagai "agonis invers DAT" atau "pengubah alosterik negatif DAT" dengan membalikkan arah penghabisan dopamin oleh DAT pada dosis yang lebih tinggi..[115]

Metilfenidat dapat memproteksi sel saraf dari efek neurotoksik penyakit Parkinson dan penyalahgunaan metamfetamina.[116] Mekanisme neuroproteksi yang dihipotesiskan adalah melalui inhibisi interaksi metamfetamina-DAT, dan melalui pengurangan dopamin sitosol, yang menyebabkan penurunan produksi spesi oksigen reaktif terkait dopamin.[116]

Enansiomer dekstrorotatori secara signifikan lebih kuat dibandingkan enansiomer levorotatori, dan oleh karena itu beberapa obat hanya mengandung deksmetilfenidat.[99] Dosis harian maksimal metilfenidat yang diteliti sekitar 144 mg/hari.[117]

Farmakokinetik sunting

Metilfenidat yang dikonsumsi secara oral memiliki bioavailabilitas 11–52% dengan durasi aksi puncak sekitar 2–4 jam untuk pelepasan cepat (misalnya Ritalin), 3–8 jam untuk pelepasan berkelanjutan (misalnya Ritalin SR), dan 8–12 jam untuk pelepasan panjang (misalnya Concerta). Waktu paruh metilfenidat adalah 2–3 jam, bergantung pada individunya. Waktu plasma puncak tercapai sekitar 2 jam.[2] Metilfenidat memiliki pengikatan protein plasma yang rendah pada 10-33% dan volume distribusi 2,65L/kg.[118]

Dekstrometilfenidat jauh lebih tersedia secara hayati daripada levometilfenidat bila dikonsumsi secara oral, dan terutama bertanggung jawab atas psikoaktivitas rasemat metilfenidat.[2]

Bertentangan dengan ekspektasi, mengonsumsi metilfenidat bersama makanan mempercepat absorpsi.[119] Effects dari makanan tinggi lemak pada Cmax yang diamati berbeda di antara beberapa formulasi rilis memanjang, dengan kombinasi formulasi IR/ER dan OROS menunjukkan penurunan kadar Cmax[120] sedangkan formulasi pelepasan panjang cair menunjukkan peningkatan kadar Cmax bila dikonsumsi bersama makanan tinggi lemak.[121]

Metilfenidat dimetabolisme menjadi asam ritalinat oleh enzim CES1A1 di hati. Dekstrometilfenidat dimetabolisme secara selektif pada laju yang lebih lambat dibandingkan levometilfenidat.[122] 97% dari obat yang dimetabolisme diekskresi dalam bentuk urine, dan antara 1 dan 3% diekskresi dalam bentuk feses. Jumlah yang sedikit, kurang dari 1%, dari obat ini diekskresi dalam bentuk urine dalam bentuk yang tidak berubah.[118]

Kimia sunting

Terlepas dari klaim yang dibuat oleh beberapa legenda urban, ini bukanlah turunan atau analog kokain; kokain merupakan anestesi lokal dan penghambat saluran ligan dengan aksi SNDRI, sedangkan metilfenidat merupakan NDRI dengan 2–3 kali lipat selektivitas untuk pengangkut dopamin (dopamine transporter, DAT) ketimbang pengangkut norepinefrin (norepinephrine transporter, NET). Kokain juga lebih manjur di pengangkut serotonin (serotonin transporter, SERT) ketimbang posisi NDRI.[123][124]

Empat isomer metilfenidat dimungkinkan, karena molekul tersebut memiliki dua pusat stereogen. Sepasang isomer treo dan sepasang eritro berbeda, yang utamanya d-treo-metilfenidat menunjukkan efek farmakologis yang diinginkan.[99][125] Diastereomer eritro merupakan amina pressor, sebuah properti yang tidak dimiliki bersama dengan diastereomer treo. Ketika obat ini pertama kali diperkenalkan, obat ini dijual sebagai campuran diastereomer eritro:treo dengan perbandingan 4:1, namun kemudian diformulasi ulang agar hanya mengandung diastereomer treo. "TMP" merujuk pada produk treo yang tidak mengandung diastereomer eritro, yaitu (±)-threo-metilfenidat. Karena isomer treo tersebut lebih disukai secara energetik, mudah untuk untuk menghilangkan isomer eritro yang tidak diinginkan melalui epimerisasi. Obat yang hanya berisi metilfenidat dekstrorotatori kadang disebut sebagai d-TMP, meski nama ini jarang digunakan dan obat ini lebih umum dikenal sebagai dexmetilfenidat, d-MPH, atau d-treo-metilfenidate. Suatu tinjauan pada sintesis dari (2R,2'R)-(+)-treo-metilfenidat hidroklorida yang murni secara enansiomer telah dipublikasikan.[126]

Deteksi dalam cairan biologis sunting

Konsentrasi metilfenidat atau asam ritalinat, metabolit utamanya, dapat diukur dalam plasma, serum, atau darah lengkap untuk memantau kepatuhan pasien yang menerima obat secara terapeutik, untuk mengonfirmasi diagnosis pada suspek korban keracunan, atau untuk membantu investigasi forensik dalam kasus overdosis yang fatal.[127]

Sejarah sunting

Metilfenidat pertama kali disintesis pada 1944 dan disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada 1955.[128][129][130] Obat ini disintesis oleh kimiawan Leandro Panizzon dan dijual oleh perusahaan CIBA asal Swiss (kini bernama Novartis).[128] Beliau menamakan obat ini berdasarkan istrinya yang bernama Margarita, nama panggilan Rita, yang menggunakan Ritalin untuk mengompensasi tekanan darah rendah.[131] Metilfenidat tidak dilaporkan sebagai stimulan hingga tahun 1954.[132][133] Obet ini diperkenalkan untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada 1957.[134] Mulanya, obat ini dipasarkan sebagai campuran dari dua rasemat, yakni 80% (±)-eritro dan 20% (±)-treo, di bawah merek dagang Centedrin.[132] Penelitian rasemat selanjutnya menunjukkan bahwa aktivitas stimulan sentral dikaitkan dengan rasemat treo dan berfokus pada pemisahan dan interkonversi isomer eritro ke dalam isomer treo yang lebih aktif.[132][135][136][137] Isomer eritro dieliminasi dan sekarang formulasi modern dari metilfenidat hanya berisi isomer treo pada campuran 50:50 dari d- dan l-isomer.[132]

Metilfenidat pertama kali digunakan untuk menyembuhkan koma yang disebabkan barbiturat, narkolepsi, dan depresi.[138] Obat ini kemudian digunakan untuk mengobati defisit memori pada lansia.[139] Bermula pada dekade 1960-an, obat ini digunakan untuk mengobati anak dengan ADHD berdasarkan karya ilmiah sebelumnya yang dimulai dengan penelitian oleh psikiater Amerika yang bernama Charles Bradley[140] pada penggunaan obat psikostimulan, seperti Benzedrine, dengan kemudian disebut "anak-anak yang tidak dapat menyesuaikan diri".[141] Produksi dan peresepan metilfenidat meningkat secara signifikan pada dekade 1990-an, terutama di Amerika Serikat, sehingga diagnosis ADHD menjadi lebih mudah dipahami dan lebih diterima secara umum di dalam komunitas kedokteran dan kesehatan mental.[142]

Pada tahun 2000, Alza Corporation menerima persetujuan dari US FDA untuk memasarkan Concerta, bentuk pelepasan panjang dari metilfenidat.[143][144][145]

Diperkirakan bahwa jumlah dosis metilfenidat digunakan secara global pada tahun 2013 meningkat 66% dibandingkan tahun 2012.[146] Pada tahun 2020, obat ini merupakan terapi farmakologi yang paling serign diresepkan ke-41 di Amerika Serikat, dengan lebih dari 15 juta resep.[147][148] Obat ini tersedia sebagai pengobatan generik.[1]

Komunitas dan budaya sunting

Nama sunting

Metilfenidat dijual di sebagian besar negara di dunia.[149]:8–9 Nama-nama merek dagang metilfenidat meliputi Ritalin (untuk menghormati Rita, istri dari penemu molekul), Rilatine (di Belgia untuk menghindari konflik nama komersial dengan perusahaan farmasi RIT), Concerta,[143] Medikinet, Adaphen, Addwize, Inspiral, Methmild, Artige, Attenta, Cognil, Equasym, Foquest,[150] Methylin, Penid, Phenida, Prohiper, dan Tradea.[149]:8–9

Bentuk yang tersedia sunting

Enantiomer dekstrorotatori dari metilfenidat, yang dikenal sebagai deksmetilfenidat, dijual sebagai obat generik dan di bawah merek dagang Focalin dan Attenade dalam bentuk baik pelepasan pendek dan pelepasan panjang. Terdapat beberapa bukti bahwa deksmetilfenidat memiliki bioavailabilitas yang lebih baik dan durasi aksi yang lebih panjang daripada metilfenidat.[151]

Pelepasan pendek sunting

Metilfenidat mulanya tersedia sebagai formulasi campuran rasemat pelepasan pendek di bawah Novartis dengan nama merek Ritalin, meskipun berbagai obat generik tersedia, sebagian di bawah nama merek lainnya. Nama merek generik meliputi Ritalina, Rilatine, Attenta, Medikinet, Metadate, Methylin, Penid, Tranquilyn, dan Rubifen.[butuh rujukan]

Pelepasan panjang sunting

Produk metilfenidat rilis panjang meliputi:

Nama merek Nama generik[152][153][154][155] Durasi Bentuk
dosis
Aptensio XR (US);
Biphentin (CA)
Saat ini tidak tersedia 12 jam[156][157] Kapsul
XR
Concerta (US/CA);
Concerta XL (UK)
methylphenidate ER (US/CA);[i]
methylphenidate ER‑C (CA)[ii]
12 jam[158] Tablet
OROS
Quillivant XR (US) Saat ini tidak tersedia 12 jam[158] suspensi
oral
Daytrana (US) film methylphenidate, pelepasan panjang;transdermal (US)[iii] 11 jam[159] tempelan
transdermal
Metadate CD (US);
Equasym XL (UK)
methylphenidate ER (US)[iv] 8–10 jam[158] kapsul
CD/XR
QuilliChew ER (US) Saat ini tidak tersedia 8 jam[160] tablet
kunyah
Ritalin LA (US);
Medikinet XL (UK)
methylphenidate ER (US)[v] 8 jam[158] Kapsul
ER
Ritalin SR (US/CA/UK);
Rubifen SR (NZ)
Metadate ER (US);[vi]
Methylin ER (US);[vii]
methylphenidate SR (US/CA)[viii]
5–8 jam[158] tablet
CR
  1. ^ Obat generik di AS diproduksi oleh Actavis; obat generik di Kanada diproduksi oleh Pharmascience dan Apotex.
  2. ^ Diproduksi oleh Teva.
  3. ^ Diproduksi oleh Mylan Tech Viatris
  4. ^ Diproduksi oleh Impax, Mallinckrodt, dan Teva.
  5. ^ Diproduksi oleh Barr dan Mayne.
  6. ^ Diproduksi oleh UCB.
  7. ^ Diproduksi oleh Mallinckrodt.
  8. ^ Obat generik di AS diproduksi oleh County Line Pharmaceuticals dan Abhai; obat generik di Kanada diproduksi oleh Apotex.

Tablet Concerta ditandai dengan huruf "ALZA" dan diikuti oleh: "18", "27", "36", atau "54", terkait kekuatan dosis dalam miligram. Kurang lebih 22% dari dosis tersebut merupakan pelepasan cepat,[161] dan sisa 78% dari dosis tersebut dilepaskan selama 10–12 jam pasca-cerna, dengan peningkatan awal selama 6 hingga 7 jam pertama, dan penurunan selanjutnya pada obat yang dilepas.[162]

Kapsul Ritalin LA ditandai dengan huruf "NVR" (singkatan dari Novartis) dan diikuti oleh: "R20", "R30", atau "R40", bergantung pada kekuatan dosis (mg). Ritalin LA[63] memberikan dua dosis standar – setengah dari dosis total dirilis segera dan setengah dosis lainnya dirilis empat jam kemudian. Secara total, setiap kapsul efektif selama sekitar delapan jam.

Kapsul Metadate CD berisi dua jenis perlisan; 30% merupakan pelepasan cepat, dan 70% lainnya adalah pelepasan yang berkelanjutan secara merata.[163]

Tablet Pelepasan Lambat/CR/Dewasa/Dimodifikasi yang bernama Medikinet adalah bentuk kapsul oral metilfenidat pelepasan panjang. Obat ini memberikan 50% dosis sebagai IR MPH dan sisa 50% dalam 3–4 jam.[butuh rujukan]

Tempelan kulit sunting

Tempelan kulit metilfenidat dijual di bawah merek dagang Daytrana di Amerika Serikat. Obat ini dikembangkan dan dipasarkan oleh Noven Pharmaceuticals dan diakui di AS pada tahun 2006.[57] Obat ini juga disebut sebagai sistem transdermal metilfenidat (methylphenidate transdermal system, MTS). Obat ini diakui sebagai pengobatan sekali sehari pada anak dengan ADHD usia 6–17 tahun. Obat ini terutama diresepkan sebagai pengobatan lini kedua bila pengobatan oral tidak dapat ditoleransi dengan baik, atau jika pasien mengalami kesulitan dalam mematuhinya. Pengajuan asli FDA oleh Noven menunjukkan bahwa obat tersebut harus digunakan selama 12 jam. Bila FDA menolak pengajuan tersebut, FDA meminta bukti bahwa periode waktu yang lebih singkat aman dan efektif; Noven memberikan bukti tersebut dan disetujui untuk jangka waktu 9 jam.[164]

Metilfenidat yang dikonsumsi secara oral mengalami metabolisme lintas pertama, yang mana levo-isomer dimetabolisme secara ekstensif. Dengan menghindari metabolisme lintas pertama ini, konsentrasi relatif ℓ-treo-metilfenidat jauh lebih tinggi dengan pemberian transdermal (50–60% dari deksmetilfenidat dibandingkan sekitar 14–27%).[165]

Konsentrasi serum puncak metilfenidat sebanyak 39 nanograms/mL peak telah ditemukan terjadi antara 7,5–10,5 jam setelah pemberian.[57] Namun, durasi dari onset hingga efek puncak adalah 2 jam, dan efek klinis bertahan hingga 2 jam setelah tempelan dilepas. Penyerapanannya meningkat saat tempelan transdermal dipasang ke kulit yang mengalami inflamasi atau kulit yang telah terpapar oleh panas. Penyerapannya berlangsung kurang lebih 9 jam setelah penempelan (pada kulit normal, tidak terpapar oleh panas, dan tidak mengalami inflamasi). 90% dari pengobatan diekskresi dalam bentuk urine sebagai metabolit dan obat yang tidak berubah.[57]

Formulasi parenteral sunting

Ketika dirilis di Amerika Serikat, metilfenidat tersedia dari CIBA dalam bentuk parenteral untuk digunakan oleh profesional medis. Obat ini tersedia dalam bentuk vial dosis ganda 10mL yang berisi 100 mg metilfenidat HCl dan 100 mg laktosa dalam bentuk terliofilisasi (kering beku). Obat ini juga tersedia sebagai ampul dosis tunggal yang berisi 20 mg metilfenidat HCl. Instruksinya adalah untuk dicampurkan dengan 10mL pelarut steril (air). Dosisnya adalah 10 hingga 20 mg (1.0mL dari MDV, hingga satu ampul sekali pakai penuh) untuk menciptakan keadaan fokus dan cerewet yang dapat membantu pasien tertentu untuk mengganggu resistensi terhadap terapi. Metilfenidat parenteral dihentikan karena kekhawatiran antara manfaat sebenarnya dan menyebabkan ketergantungan psikis. Ini bukanlah serum sebenarnya dalam arti normal karena tidak mengganggu kemampuan untuk mengontrol aliran informasi seperti obat barbiturat (Pentothal©) atau obat serupa.[butuh rujukan]

Biaya sunting

Formulasi paten dan generik tersedia.[1]

Status hukum sunting

Secara internasional, metilfenidat merupakan obat Schedule II di bawah Konvensi Zat Psikotropika.[166]

  Legal
  Zat terkontrol
  Ilegal
Negara/Wilayah Status Catatan
  Amerika Serikat Diklasifikasikan sebagai zat terkontrol Schedule II, sebutan yang digunakan untuk zat yang mempunyai nilai medis yang diakui namun memiliki potensi penyalahgunaan yang tinggi.
  Australia Zat terkontrol "Schedule 8". Obat tersebut harus disimpan dalam brankas yang dapat dikunci sampai dibagikan dan kepemilikan tanpa resep dapat dikenakan denda dan penjara. [167]
  Britania Raya Zat 'Kelas B' yang terkontrol. Kepemilikan tanpa resep dapat diancam hukuman penjara hingga 5 tahun atau denda tidak terbatas, atau keduanya; memasok methylphenidate adalah 14 tahun atau denda tidak terbatas, atau keduanya. [168]
  Fiji Obat Terlarang Schedule 1 di bawah Undang-Undang Pengendalian Obat tahun 2004 [169]
  Hong Kong Teerkontrol di bawah Schedule 1 Undang-undang Obat Berbahaya (cap. 134). [170]
  India Metilfenidat merupakan obat Schedule X dan dikontrol oleh Aturan Obat dan Kosmetika, 1945. Obat ini hanya dibagikan dengan resep dokter. Secara hukum, 2 gram metilfenidat diklasifikasikan sebagai jumlah kecil, dan 50 gram sebagai jumlah besar dan komersial. [171][172]
  Kanada Schedule III dari Undang-undang Obat dan Zat yang Dikendalikan dan ilegal untuk dimiliki tanpa resep, dengan kepemilikan melawan hukum yang dapat dihukum hingga tiga tahun penjara, atau (via putusan singkat) hingga satu tahun penjara dan/atau denda hingga dua ribu dolar. Kepemilikan yang melanggar hukum untuk tujuan perdagangan dapat dihukum hingga sepuluh tahun penjara, atau (melalui putusan singkat) hingga delapan belas bulan penjara. [173]
  Prancis Dicakup dalam schedule "narkotika", ketentuan peresepan dan distribusi dibatasi dengan resep khusus rumah sakit untuk pengobatan awal dan konsultasi tahunan. [174]
  Rusia Zat psikotropika List I yang terkontrol tanpa nilai medis yang diakui. Komite Konstan Pengendalian Obat Kementerian Kesehatan Rusia telah memasukkan methylphenidate dan turunannya ke dalam Daftar Nasional Narkotika, Psikotropika dan Prekursornya, dan Pemerintah melarang penggunaan methylphenidate pada tanggal 25 Oktober 2014. [175]
  Selandia Baru Di Selandia Baru, metilfenidat merupakan 'zat kelas B2 yang terkontrol'. Kepemilikan yang melanggar hukum dapat dihukum dengan hukuman enam bulan penjara dan distribusi dengan hukuman 14 tahun penjara.
  Swedia Zat List II yang terkontrol dengan nilai medis yang diakui. Kepemilikan tanpa resep dapat dihukum hingga tiga tahun penjara. [176]

Kontroversi sunting

Metilfenidat telah menjadi subyek kontroversi sehubungan dengan penggunaannya dalam pengobatan ADHD. Peresepan obat psikostimulan untuk anak-anak untuk mengurangi gejala ADHD telah menjadi titik kritik utama.[177][membutuhkan kutipan untuk dapat dipastikan] Pendapat bahwa methylphenidate bertindak sebagai obat gateway telah diragukan oleh berbagai sumber,[178] yang menurutnya penyalahgunaan secara statistik sangat rendah dan "terapi stimulan di masa kanak-kanak tidak meningkatkan risiko gangguan penyalahgunaan narkoba dan alkohol pada kemudian hari".[179] Suatu studi menyimpulkan bahwa pengobatan ADHD tidak berkaitan dengan risiko konsumsi rokok, dan faktanya terapi stimulan seperti Ritalin tampaknya menurunkan risiko tersebut.[180] Orang yang diobati dengan stimulan seperti metilfenidat selama masa kanak-kanak cenderung tidak mengalami gangguan penggunaan zat pada masa dewasa.[181]

Di antara negara-negara dengan tingkat penggunaan metilfenidat adalah Islandia,[182] yang mana penelitian tersebut menunjukkan bahwa obat ini merupakan senyawa yang paling sering digunakan di antara orang-orang yang menyuntikkan obat.[183] Penelitian ini melibatkan 108 orang yang disuntikkan obat dan 88% di antaranya telah disuntikkan metilfenidat selama 30 hari terakhir dan bagi 63% dari mereka, metilfenidat merupakan senyawa yang paling disukai.

Terapi ADHD dengan metilfenidat telah mengakibatkan tindakan hukum, termasuk gugatan malapraktik terkait informed consent, informasi yang inadekuat mengenai efek samping, misdiagnosis, dan penggunaan obat secara paksa oleh sistem sekolah.[184]

Penelitian sunting

Metilfenidat mungkin efektif sebagai pengobatan untuk apatis pada penyakit Alzheimer.[185]

Terapi pengganti sunting

Metilfenidat telah menunjukkan beberapa manfaat sebagai terapi pengganti bagi individu yang kecanduan dan bergantung pada metamfetamina.[186] Metilfenidat dan amfetamin telah diselidiki sebagai pengganti zat kimia untuk mengobati adiksi kokain.[187][188] Efektivitas obat ini dalam mengobati adiksi kokain, adiksi psikostimulan, atau ketergantungan psikologis belum terbukti.[189]

Catatan kaki sunting

  1. ^ Tindakan prekognitif dari psykostimulant hanya terkait dengan dosis rendah ... efek peningkatan kognisi dari psykostimulan melibatkan elevasi peningkatan preferensi katekolamin pada PFC dan aktivasi selanjutnya dari reseptor norepinefrin α2 dan dopamin D1. ... Modulasi diferensial dari proses yang bergantung pada PFC antar dosis tampaknya terkait dengan keterlibatan diferensial dari reseptor noradrenergik α2 versus α1.[49]
  2. ^ Hasil dari meta-analisis ini ... sangat mengonfirmasikan realita efek peningkatan kognitif untuk orang dewasa sehat yang normal secara umum, sembari juga menandakan bahwa efek ini bersifat sederhana.[50]
  3. ^ Dosis terapeutik (yang relatif rendah) dari psikostimulan, seperti metilfenidat dan amfetamin, meningkatkan kinerja pada tugas-tugas memori kerja baik pada subjek normal maupun subjek dengan ADHD ... [Obat ini] kini dipercaya bahwa dopamin dan norepinefrin, tetapi bukan serotonin, memproduksi efek stimulan yang bermanfaat pada memori kerja. Pada dosis yang disalahgunakan (atau relatif tinggi), stimulan dapat berbaur dengan memori kerja dan kontrol kognitif ... stimulan bekerja tidak hanya pada fungsi memori kerja, tetapi juga pada tingkat gairah umum dan, di dalam nukleus akumbens, meningkatkan saliensi tugas. Sehingga, stimulan meningkatkan kinerja pada tugas-tugas yang sulit namun membosankan ... melalui stimulasi indirek reseptor dopamin dan norepinefrin.[51]
  4. ^ "Temuan kami menyimpulkan bahwa metilfenidat dapat berkaitan dengan sejumlah efek samping serius serta banyak efek samping non-serius pada anak" "Mengenai efek samping yang berhubungan dengan pengobatan, tinjauan sistematis kami mengenai uji klinis acak (randomised clinical trial, RCT) menunjukkan tidak ada peningkatan pada efek samping serius, tetapi sebagian besar partisipan mengalami berbagai efek samping non-serius."[76]
  5. ^ Penatalaksanaan overdosis amfetamin, dekstroamphetamine, dan methylphenidate sebagian besar bersifat suportif, dengan fokus pada penghentian sindrom simpatomimetik dengan penggunaan benzodiazepin secara bijaksana. Dalam kasus di mana gangguan agitasi, delirium, dan gerakan tidak responsif terhadap benzodiazepin, terapi lini kedua termasuk antipsikotik seperti ziprasidone atau haloperidol, agonis alfa-adrenoreseptor sentral seperti dexmedetomidine, atau propofol. ... Namun, fatalitasnya bersifat jarang dengan perawatan yang sesuai.[79]
  6. ^ Regio ganglia basalis seperti globus pallidus kanan, putamen kanan, dan nucleus caudatus secara struktural memengaruhi anak dengan ADHD. Berubahan dan kerusakan ini di regio limbus seperti ACC dan amigdala lebih sering diucapkan pada populasi yang tidak menerima terapi dan tampaknya merosot seiring perjalanan waktu dari anak ke dewasa. Terapi ini tampaknya memberikan efek positif pada struktur otak.[104]
  7. ^ VMAT2 merupakan pengangkut vesikular SSP tidak hanya untuk amina biogenik DA, NE, EPI, 5-HT, dan HIS, tetapi mungkin juga untuk amina trace TYR, PEA, dan tironamina (THYR) ... Pelepasan DA dari sinapsis AMPH memerlukan tindakan di VMAT2 untuk melepaskan DA ke sitoplasma dan pelepasan DA dari sitoplasma via "transportasi balik" melalui DAT.[110]
  8. ^ Meski tantangan dalam menentukan pH vesikel sinaptik, gradien proton di seberang membran vesikel sangat penting untuk fungsinya. Paparan vesikel katekolamin terisolasi ke protonofor menghancurkan gradien pH dan dengan cepat mendistribusikan kembali transmiter dari dalam ke luar vesikel. ... Amfetamin dan turunannya seperti metamfetamin merupakan senyawa basa lemah yang hanya golongan obat yang banyak digunakan diketahui menimbulkan pelepasan pemancar melalui mekanisme non-eksositik. Sebagai substrat bagi DAT dan VMAT, amfetamin dapat dibawa ke sitosol dan kemudian diasingkan dalam vesikel, di mana mereka bertindak untuk menghancurkan gradien pH vesikular.[111]

Referensi sunting

  1. ^ a b c d e f "Methylphenidate Hydrochloride Monograph for Professionals". Drugs.com (dalam bahasa Inggris). AHFS. Diarsipkan dari versi asli tanggal 19 Desember 2018. Diakses tanggal 19 Desember 2018. 
  2. ^ a b c Kimko HC, Cross JT, Abernethy DR (Desember 1999). "Pharmacokinetics and clinical effectiveness of methylphenidate". Clinical Pharmacokinetics (dalam bahasa Inggris). 37 (6): 457–70. doi:10.2165/00003088-199937060-00002. PMID 10628897. 
  3. ^ a b Hodgkins P, Shaw M, Coghill D, Hechtman L (September 2012). "Amfetamine and methylphenidate medications for attention-deficit/hyperactivity disorder: complementary treatment options". European Child & Adolescent Psychiatry (dalam bahasa Inggris). 21 (9): 477–92. doi:10.1007/s00787-012-0286-5. PMC 3432777 . PMID 22763750. 
  4. ^ a b "Chemical and Physical Properties". Methylphenidate. Pubchem Compound (dalam bahasa Inggris). National Center for Biotechnology Information. Diarsipkan dari versi asli tanggal 6 Januari 2014. Diakses tanggal 4 September 2017. 
  5. ^ "Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): Treatment". National Health Service (NHS) (dalam bahasa Inggris). 24 Desember 2021. Diakses tanggal 18 Oktober 2022. 
  6. ^ "Ritalin- methylphenidate hydrochloride tablet". DailyMed (dalam bahasa Inggris). 26 Juni 2021. Diarsipkan dari versi asli tanggal 20 Maret 2017. Diakses tanggal 26 Maret 2022. 
  7. ^ Arnsten AF, Li BM (Juni 2005). "Neurobiology of executive functions: catecholamine influences on prefrontal cortical functions". Biological Psychiatry (dalam bahasa Inggris). 57 (11): 1377–1384. doi:10.1016/j.biopsych.2004.08.019. PMID 15950011. 
  8. ^ Stahl SM (11 April 2013). Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific basis and practical applications (dalam bahasa Inggris) (edisi ke-4). Cambridge University Press. ISBN 978-1107686465. 
  9. ^ "Methylphenidate". www.drugbank.ca (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 31 Januari 2019. Diakses tanggal 30 Januari 2019. 
  10. ^ Fone KC, Nutt DJ (Februari 2005). "Stimulants: use and abuse in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder". Current Opinion in Pharmacology (dalam bahasa Inggris). 5 (1): 87–93. doi:10.1016/j.coph.2004.10.001. PMID 15661631. 
  11. ^ Capp PK, Pearl PL, Conlon C (Mei 2005). "Methylphenidate HCl: therapy for attention deficit hyperactivity disorder". Expert Review of Neurotherapeutics (dalam bahasa Inggris). 5 (3): 325–331. doi:10.1586/14737175.5.3.325. PMID 15938665. 
  12. ^ Greenfield B, Hechman L (Januari 2005). "Treatment of attention deficit hyperactivity disorder in adults". Expert Review of Neurotherapeutics (dalam bahasa Inggris). 5 (1): 107–121. doi:10.1586/14737175.5.1.107. PMID 15853481. 
  13. ^ Huss M, Duhan P, Gandhi P, Chen CW, Spannhuth C, Kumar V (2 Juni 2021). "Methylphenidate dose optimization for ADHD treatment: review of safety, efficacy, and clinical necessity". Neuropsychiatric Disease and Treatment (dalam bahasa Inggris). 13: 1741–1751. doi:10.2147/NDT.S130444 . PMC 5505611 . PMID 28740389. 
  14. ^ Wolraich M, Brown L, Brown RT, DuPaul G, Earls M, Feldman HM, et al. (November 2011). "ADHD: clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, and treatment of attention-deficit / hyperactivity disorder in children and adolescents". Pediatrics (dalam bahasa Inggris). 128 (5): 1007–1022. doi:10.1542/peds.2011-2654. PMC 4500647 . PMID 22003063. 
  15. ^ Neinstein L (2009). Handbook of Adolescent Health Care. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-9020-8. OCLC 226304727. :722
  16. ^ Vitiello B (Oktober 2001). "Psychopharmacology for young children: clinical needs and research opportunities". Pediatrics (dalam bahasa Inggris). 108 (4): 983–989. doi:10.1542/peds.108.4.983. PMID 11581454. 
  17. ^ Hermens DF, Rowe DL, Gordon E, Williams LM (Mei 2006). "Integrative neuroscience approach to predict ADHD stimulant response". Expert Review of Neurotherapeutics (dalam bahasa Inggris). 6 (5): 753–763. doi:10.1586/14737175.6.5.753. PMID 16734523. 
  18. ^ Gilmore A, Milne R (2001). "Methylphenidate in children with hyperactivity: review and cost-utility analysis". Pharmacoepidemiology and Drug Safety (dalam bahasa Inggris). 10 (2): 85–94. doi:10.1002/pds.564. PMID 11499858. 
  19. ^ Mott TF, Leach L, Johnson L (Agustus 2004). "Clinical inquiries. Is methylphenidate useful for treating adolescents with ADHD?". The Journal of Family Practice (dalam bahasa Inggris). 53 (8): 659–661. PMID 15298843. Diarsipkan dari versi asli tanggal 13 July 2011. Diakses tanggal 30 April 2009. 
  20. ^ a b Millichap JG (2010). "Chapter 3: Medications for ADHD". Dalam Millichap JG. Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A physician's guide to ADHD (dalam bahasa Inggris) (edisi ke-2). New York, NY: Springer. hlm. 111–113. ISBN 9781441913968. 
  21. ^ Huang YS, Tsai MH (Juli 2011). "Long-term outcomes with medications for attention-deficit hyperactivity disorder: current status of knowledge". CNS Drugs (dalam bahasa Inggris). 25 (7): 539–554. doi:10.2165/11589380-000000000-00000. PMID 21699268. 
  22. ^ Millichap JG (2010). "Chapter 3: Medications for ADHD". Dalam Millichap JG. Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A physician's guide to ADHD (dalam bahasa Inggris) (edisi ke-2). New York, NY: Springer. hlm. 121–123. ISBN 9781441913968. 
  23. ^ Greenhill LL, Pliszka S, Dulcan MK, Bernet W, Arnold V, Beitchman J, et al. (Februari 2002). "Practice parameter for the use of stimulant medications in the treatment of children, adolescents, and adults". Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (dalam bahasa Inggris). 41 (2 Suppl): 26S–49S. doi:10.1097/00004583-200202001-00003. PMID 11833633. 
  24. ^ Faraone SV, Wilens TE (2007). "Effect of stimulant medications for attention-deficit/hyperactivity disorder on later substance use and the potential for stimulant misuse, abuse, and diversion". The Journal of Clinical Psychiatry (dalam bahasa Inggris). 68 (11): 15–22. doi:10.4088/jcp.1107e28. PMID 18307377. 
  25. ^ Wilens TE, Faraone SV, Biederman J, Gunawardene S (Januari 2003). "Does stimulant therapy of attention-deficit/hyperactivity disorder beget later substance abuse? A meta-analytic review of the literature". Pediatrics (dalam bahasa Inggris). 111 (1): 179–185. CiteSeerX 10.1.1.507.874 . doi:10.1542/peds.111.1.179. PMID 12509574. 
  26. ^ Storebø OJ, Storm MR, Pereira Ribeiro J, Skoog M, Groth C, Callesen HE, et al. (27 Maret 2023). "Methylphenidate for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)". The Cochrane Database of Systematic Reviews (dalam bahasa Inggris). 2023 (3): CD009885. doi:10.1002/14651858.CD009885.pub3. PMC 10042435  Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 36971690 Periksa nilai |pmid= (bantuan). the certainty of the evidence for all outcomes is very low and therefore the true magnitude of effects remain unclear 
  27. ^ "eEML - Electronic Essential Medicines List". list.essentialmeds.org (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 26 Maret 2020. Diakses tanggal 26 Maret 2020. 
  28. ^ Cândido RC, Menezes de Padua CA, Golder S, Junqueira DR (Januari 2021). "Immediate-release methylphenidate for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in adults". The Cochrane Database of Systematic Reviews (dalam bahasa Inggris). Wiley. 1 (1): CD013011. doi:10.1002/14651858.cd013011.pub2. PMC 8092481  Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 33460048 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  29. ^ a b c d e f Abelman DD (Oktober 2017). "Mitigating risks of students use of study drugs through understanding motivations for use and applying harm reduction theory: a literature review". Harm Reduction Journal (dalam bahasa Inggris). 14 (1): 68. doi:10.1186/s12954-017-0194-6 . PMC 5639593 . PMID 28985738. 
  30. ^ Fry JM (Februari 1998). "Treatment modalities for narcolepsy". Neurology (dalam bahasa Inggris). 50 (2 Suppl 1): S43–8. doi:10.1212/WNL.50.2_Suppl_1.S43. PMID 9484423. 
  31. ^ Mitler MM (Desember 1994). "Evaluation of treatment with stimulants in narcolepsy". Sleep (dalam bahasa Inggris). 17 (8 Suppl): S103–6. doi:10.1093/sleep/17.suppl_8.S103 . PMID 7701190. 
  32. ^ Dell'Osso B, Dobrea C, Cremaschi L, Arici C, Altamura AC (Desember 2014). "Wake-promoting pharmacotherapy for psychiatric disorders". Curr Psychiatry Rep (dalam bahasa Inggris). 16 (12): 524. doi:10.1007/s11920-014-0524-2. PMID 25312027. 
  33. ^ Leonard BE, McCartan D, White J, King DJ (April 2004). "Methylphenidate: A review of its neuropharmacological, neuropsychological, and adverse clinical effects". Human Psychopharmacology (dalam bahasa Inggris). 19 (3): 151–180. doi:10.1002/hup.579. PMID 15079851. 
  34. ^ Bahji A, Mesbah-Oskui L (September 2021). "Comparative efficacy and safety of stimulant-type medications for depression: A systematic review and network meta-analysis". Journal of Affective Disorders (dalam bahasa Inggris). 292: 416–423. doi:10.1016/j.jad.2021.05.119. PMID 34144366 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  35. ^ a b Rozans M, Dreisbach A, Lertora JJ, Kahn MJ (Januari 2002). "Palliative uses of methylphenidate in patients with cancer: a review". Journal of Clinical Oncology (dalam bahasa Inggris). 20 (1): 335–339. doi:10.1200/JCO.20.1.335. PMID 11773187. 
  36. ^ Smith KR, Kahlon CH, Brown JN, Britt RB (September 2021). "Methylphenidate use in geriatric depression: A systematic review". International Journal of Geriatric Psychiatry (dalam bahasa Inggris). 36 (9): 1304–1312. doi:10.1002/gps.5536. PMID 33829530 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  37. ^ Ruthirakuhan MT, Herrmann N, Abraham EH, Chan S, Lanctôt KL (Mei 2018). "Pharmacological interventions for apathy in Alzheimer's disease". The Cochrane Database of Systematic Reviews (dalam bahasa Inggris). 5 (6): CD012197. doi:10.1002/14651858.CD012197.pub2. PMC 6494556 . PMID 29727467. 
  38. ^ "Treatment". nhs.uk. Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) (dalam bahasa Inggris). 2018-06-01. Diakses tanggal 2022-10-24. 
  39. ^ Robison LS, Ananth M, Hadjiargyrou M, Komatsu DE, Thanos PK (Mei 2017). "Chronic oral methylphenidate treatment reversibly increases striatal dopamine transporter and dopamine type 1 receptor binding in rats". Journal of Neural Transmission (dalam bahasa Inggris). 124 (5): 655–667. doi:10.1007/s00702-017-1680-4. PMC 5400672 . PMID 28116523. 
  40. ^ Spencer RC, Devilbiss DM, Berridge CW (Juni 2015). "The cognition-enhancing effects of psychostimulants involve direct action in the prefrontal cortex". Biological Psychiatry (dalam bahasa Inggris). 77 (11): 940–950. doi:10.1016/j.biopsych.2014.09.013. PMC 4377121 . PMID 25499957. 
  41. ^ Ilieva IP, Hook CJ, Farah MJ (Juni 2015). "Prescription Stimulants' Effects on Healthy Inhibitory Control, Working Memory, and Episodic Memory: A Meta-analysis". Journal of Cognitive Neuroscience (dalam bahasa Inggris). 27 (6): 1069–1089. doi:10.1162/jocn_a_00776. PMID 25591060. Diarsipkan dari versi asli tanggal 26 Mei 2022. Diakses tanggal 12 Juni 2022. 
  42. ^ Busardò FP, Kyriakou C, Cipolloni L, Zaami S, Frati P (2016). "From Clinical Application to Cognitive Enhancement: The Example of Methylphenidate". Current Neuropharmacology (dalam bahasa Inggris). 14 (1): 17–27. doi:10.2174/1570159x13666150407225902. PMC 4787280 . PMID 26813119. 
  43. ^ Carlier J, Giorgetti R, Varì MR, Pirani F, Ricci G, Busardò FP (Januari 2019). "Use of cognitive enhancers: methylphenidate and analogs". European Review for Medical and Pharmacological Sciences (dalam bahasa Inggris). 23 (1): 3–15. doi:10.26355/eurrev_201901_16741. PMID 30657540. 
  44. ^ Repantis D, Bovy L, Ohla K, Kühn S, Dresler M (Februari 2021). "Cognitive enhancement effects of stimulants: a randomized controlled trial testing methylphenidate, modafinil, and caffeine". Psychopharmacology (dalam bahasa Inggris). 238 (2): 441–451. doi:10.1007/s00213-020-05691-w. PMC 7826302 . PMID 33201262 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  45. ^ Montgomery KA (Juni 2008). "Sexual desire disorders". Psychiatry (dalam bahasa Inggris). 5 (6): 50–55. PMC 2695750 . PMID 19727285. 
  46. ^ a b Berezanskaya J, Cade W, Best TM, Paultre K, Kienstra C (Januari 2022). "ADHD Prescription Medications and Their Effect on Athletic Performance: A Systematic Review and Meta-analysis". Sports Medicine - Open (dalam bahasa Inggris). 8 (1): 5. doi:10.1186/s40798-021-00374-y . PMC 8755863  Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 35022919 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  47. ^ Thoenes MM (2011-03-01). "Heat-related illness risk with methylphenidate use". Journal of Pediatric Health Care (dalam bahasa Inggris). 25 (2): 127–132. doi:10.1016/j.pedhc.2010.07.006. PMID 21320685. 
  48. ^ Docherty JR, Alsufyani HA (Juli 2021). "Cardiovascular and temperature adverse actions of stimulants". British Journal of Pharmacology (dalam bahasa Inggris). 178 (13): 2551–2568. doi:10.1111/bph.15465. PMID 33786822 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  49. ^ a b c Spencer RC, Devilbiss DM, Berridge CW (Juni 2015). "The cognition-enhancing effects of psychostimulants involve direct action in the prefrontal cortex". Biological Psychiatry (dalam bahasa Inggris). 77 (11): 940–950. doi:10.1016/j.biopsych.2014.09.013. PMC 4377121 . PMID 25499957. 
  50. ^ a b Ilieva IP, Hook CJ, Farah MJ (Juni 2015). "Prescription Stimulants' Effects on Healthy Inhibitory Control, Working Memory, and Episodic Memory: A Meta-analysis". Journal of Cognitive Neuroscience (dalam bahasa Inggris). 27 (6): 1069–1089. doi:10.1162/jocn_a_00776. PMID 25591060. Diarsipkan dari versi asli tanggal 19 September 2018. Diakses tanggal 14 November 2018. 
  51. ^ a b c d Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Bab 13: Higher cognitive function and behavioral control". Dalam Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A foundation for clinical neuroscience (dalam bahasa Inggris) (edisi ke-2). New York, NY: McGraw-Hill Medical. hlm. 318. ISBN 9780071481274. 
  52. ^ a b c Wood S, Sage JR, Shuman T, Anagnostaras SG (Januari 2014). "Psychostimulants and cognition: a continuum of behavioral and cognitive activation". Pharmacological Reviews (dalam bahasa Inggris). 66 (1): 193–221. doi:10.1124/pr.112.007054. PMC 3880463 . PMID 24344115. 
  53. ^ Agay N, Yechiam E, Carmel Z, Levkovitz Y (Juli 2010). "Non-specific effects of methylphenidate (Ritalin) on cognitive ability and decision-making of ADHD and healthy adults". Psychopharmacology (dalam bahasa Inggris). 210 (4): 511–519. doi:10.1007/s00213-010-1853-4. PMID 20424828. 
  54. ^ Twohey M (26 Maret 2006). "Pills become an addictive study aid". JS Online (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 15 Agustus 2007. Diakses tanggal 2 Desember 2007. 
  55. ^ Teter CJ, McCabe SE, LaGrange K, Cranford JA, Boyd CJ (Oktober 2006). "Illicit use of specific prescription stimulants among college students: prevalence, motives, and routes of administration". Pharmacotherapy (dalam bahasa Inggris). 26 (10): 1501–1510. doi:10.1592/phco.26.10.1501. PMC 1794223 . PMID 16999660. 
  56. ^ Roelands B, de Koning J, Foster C, Hettinga F, Meeusen R (Mei 2013). "Neurophysiological determinants of theoretical concepts and mechanisms involved in pacing". Sports Medicine (dalam bahasa Inggris). 43 (5): 301–311. doi:10.1007/s40279-013-0030-4. PMID 23456493. 
  57. ^ a b c d e "Daytrana- methylphenidate patch". DailyMed (dalam bahasa Inggris). 15 Juni 2021. Diarsipkan dari versi asli tanggal 19 Maret 2022. Diakses tanggal 26 Maret 2022. 
  58. ^ "Methylphenidate: Use During Pregnancy and Breastfeeding". Drugs.com (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2 Januari 2018. 
  59. ^ Humphreys C, Garcia-Bournissen F, Ito S, Koren G (Juli 2007). "Exposure to attention deficit hyperactivity disorder medications during pregnancy". Canadian Family Physician (dalam bahasa Inggris). 53 (7): 1153–1155. PMC 1949295 . PMID 17872810. 
  60. ^ Ornoy A (Februari 2018). "Pharmacological Treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder During Pregnancy and Lactation". Pharmaceutical Research (dalam bahasa Inggris). 35 (3): 46. doi:10.1007/s11095-017-2323-z. PMID 29411149. 
  61. ^ Coghill D, Banaschewski T, Zuddas A, Pelaz A, Gagliano A, Doepfner M (September 2013). "Long-acting methylphenidate formulations in the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review of head-to-head studies". BMC Psychiatry (dalam bahasa Inggris). Springer Science and Business Media LLC. 13 (1): 237. doi:10.1186/1471-244x-13-237 . PMC 3852277 . PMID 24074240. 
  62. ^ Rissardo JP, Caprara AL (2020). "Oromandibular dystonia secondary to methylphenidate: A case report and literature review". Int Arch Health Sci (dalam bahasa Inggris). 7: 108–111. doi:10.4103/iahs.iahs_71_19 (tidak aktif 1 Agustus 2023). Diarsipkan dari versi asli tanggal 15 November 2021. Diakses tanggal 15 November 2021 – via Gale Academic OneFile. 
  63. ^ a b "Ritalin LA (methylphenidate hydrochloride) extended-release capsules" (PDF) (dalam bahasa Inggris). Novartis. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 20 Juli 2011. 
  64. ^ a b de Sousa A, Kalra G (Januari 2012). "Drug therapy of attention deficit hyperactivity disorder: current trends". Mens Sana Monographs (dalam bahasa Inggris). 10 (1): 45–69. doi:10.4103/0973-1229.87261 . PMC 3353606 . PMID 22654382. 
  65. ^ Jaanus SD (1992). "Ocular side effects of selected systemic drugs". Optometry Clinics (dalam bahasa Inggris). 2 (4): 73–96. PMID 1363080. 
  66. ^ Bron TI, Bijlenga D, Kasander MV, Spuijbroek AT, Beekman AT, Kooij JJ (Juni 2013). "Long-term relationship between methylphenidate and tobacco consumption and nicotine craving in adults with ADHD in a prospective cohort study". European Neuropsychopharmacology (dalam bahasa Inggris). 23 (6): 542–554. doi:10.1016/j.euroneuro.2012.06.004. PMID 22809706. 
  67. ^ a b Cortese S, Holtmann M, Banaschewski T, Buitelaar J, Coghill D, Danckaerts M, et al. (Maret 2013). "Practitioner review: current best practice in the management of adverse events during treatment with ADHD medications in children and adolescents". Journal of Child Psychology and Psychiatry, and Allied Disciplines (dalam bahasa Inggris). 54 (3): 227–246. doi:10.1111/jcpp.12036. PMID 23294014. 
  68. ^ Poulton A (Agustus 2005). "Growth on stimulant medication; clarifying the confusion: a review". Archives of Disease in Childhood (dalam bahasa Inggris). 90 (8): 801–806. doi:10.1136/adc.2004.056952. PMC 1720538 . PMID 16040876. 
  69. ^ Hinshaw SP, Arnold LE (Januari 2015). "ADHD, Multimodal Treatment, and Longitudinal outcome: Evidence, paradox, and challenge". Wiley Interdisciplinary Reviews. Cognitive Science (dalam bahasa Inggris). 6 (1): 39–52. doi:10.1002/wcs.1324. PMC 4280855 . PMID 25558298. 
  70. ^ Findling RL, Dinh S (Maret 2014). "Transdermal therapy for attention-deficit hyperactivity disorder with the methylphenidate patch (MTS)". CNS Drugs (dalam bahasa Inggris). 28 (3): 217–228. doi:10.1007/s40263-014-0141-y. PMC 3933749 . PMID 24532028. 
  71. ^ Kraemer M, Uekermann J, Wiltfang J, Kis B (Juli 2010). "Methylphenidate-induced psychosis in adult attention-deficit/hyperactivity disorder: report of 3 new cases and review of the literature". Clinical Neuropharmacology (dalam bahasa Inggris). 33 (4): 204–206. doi:10.1097/WNF.0b013e3181e29174. PMID 20571380. 
  72. ^ Wingo AP, Ghaemi SN (2008). "Frequency of stimulant treatment and of stimulant-associated mania / hypomania in bipolar disorder patients". Psychopharmacology Bulletin (dalam bahasa Inggris). 41 (4): 37–47. PMID 19015628. 
  73. ^ "Methylphenidate ADHD medications: Drug safety communication – risk of long-lasting erections". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (dalam bahasa Inggris). 17 Desember 2013. Diarsipkan dari versi asli tanggal 17 Desember 2013. Diakses tanggal 17 Desember 2013. 
  74. ^ "FDA drug safety communication: Safety review update of medications used to treat attention-ceficit / hyperactivity disorder (ADHD) in children and young adults". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (dalam bahasa Inggris). 20 Desember 2011. Diarsipkan dari versi asli tanggal 30 Oktober 2013. Diakses tanggal 4 November 2013.  Cooper WO, Habel LA, Sox CM, Chan KA, Arbogast PG, Cheetham TC, et al. (November 2011). "ADHD drugs and serious cardiovascular events in children and young adults". The New England Journal of Medicine (dalam bahasa Inggris). 365 (20): 1896–1904. doi:10.1056/NEJMoa1110212. PMC 4943074 . PMID 22043968.  "FDA Drug Safety Communication: Safety Review Update of Medications used to treat Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) in adults". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (dalam bahasa Inggris). 15 Desember 2011. Diarsipkan dari versi asli tanggal 30 Oktober 2013. Diakses tanggal 4 November 2013.  Habel LA, Cooper WO, Sox CM, Chan KA, Fireman BH, Arbogast PG, et al. (Desember 2011). "ADHD medications and risk of serious cardiovascular events in young and middle-aged adults". JAMA (dalam bahasa Inggris). 306 (24): 2673–2683. doi:10.1001/jama.2011.1830. PMC 3350308 . PMID 22161946. 
  75. ^ Gordon N (1999). "Attention deficit hyperactivity disorder: Possible causes and treatment". International Journal of Clinical Practice (dalam bahasa Inggris). 53 (7): 524–528. doi:10.1111/j.1742-1241.1999.tb11794.x. PMID 10692738. 
  76. ^ a b c Storebø OJ, Pedersen N, Ramstad E, Kielsholm ML, Nielsen SS, Krogh HB, et al. (Mei 2018). "Methylphenidate for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents - assessment of adverse events in non-randomised studies". The Cochrane Database of Systematic Reviews (Systematic Review) (dalam bahasa Inggris). 5 (5): CD012069. doi:10.1002/14651858.CD012069.pub2. PMC 6494554 . PMID 29744873. 
  77. ^ a b Noven Pharmaceuticals, Inc. (17 April 2015). "Daytrana Prescribing Information" (PDF) (dalam bahasa Inggris). United States Food and Drug Administration. hlm. 1–33. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 23 Juni 2015. Diakses tanggal 23 Juni 2015. 
  78. ^ a b Heedes G, Ailakis J. "Methylphenidate hydrochloride (PIM 344)". INCHEM (dalam bahasa Inggris). International Programme on Chemical Safety. Diarsipkan dari versi asli tanggal 23 Juni 2015. Diakses tanggal 23 Juni 2015. 
  79. ^ a b c d Spiller HA, Hays HL, Aleguas A (Juni 2013). "Overdose of drugs for attention-deficit hyperactivity disorder: clinical presentation, mechanisms of toxicity, and management". CNS Drugs (dalam bahasa Inggris). 27 (7): 531–543. doi:10.1007/s40263-013-0084-8. PMID 23757186. 
  80. ^ Bruggisser M, Bodmer M, Liechti ME (2011). "Severe toxicity due to injected but not oral or nasal abuse of methylphenidate tablets". Swiss Med Wkly (dalam bahasa Inggris). 141: w13267. doi:10.4414/smw.2011.13267 . PMID 21984207. 
  81. ^ Morton WA, Stockton GG (Oktober 2000). "Methylphenidate Abuse and Psychiatric Side Effects". Primary Care Companion to the Journal of Clinical Psychiatry (dalam bahasa Inggris). 2 (5): 159–164. doi:10.4088/PCC.v02n0502. PMC 181133 . PMID 15014637. 
  82. ^ a b c Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 15: Reinforcement and addictive disorders". Dalam Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A foundation for clinical neuroscience (dalam bahasa Inggris) (edisi ke-2). New York: McGraw-Hill Medical. hlm. 368. ISBN 9780071481274. 
  83. ^ Auger RR, Goodman SH, Silber MH, Krahn LE, Pankratz VS, Slocumb NL (Juni 2005). "Risks of high-dose stimulants in the treatment of disorders of excessive somnolence: A case-control study". Sleep (dalam bahasa Inggris). 28 (6): 667–672. doi:10.1093/sleep/28.6.667 . PMID 16477952. 
  84. ^ "Concerta product monograph" (PDF) (dalam bahasa Inggris). Janssen Pharmaceuticals. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 28 Januari 2017. Diakses tanggal 4 Desember 2016. 
  85. ^ Ishii M, Tatsuzawa Y, Yoshino A, Nomura S (April 2008). "Serotonin syndrome induced by augmentation of SSRI with methylphenidate". Psychiatry and Clinical Neurosciences (dalam bahasa Inggris). 62 (2): 246. doi:10.1111/j.1440-1819.2008.01767.x. PMID 18412855. 
  86. ^ Türkoğlu S (2015). "Serotonin syndrome with sertraline and methylphenidate in an adolescent". Clinical Neuropharmacology (dalam bahasa Inggris). 38 (2): 65–6. doi:10.1097/WNF.0000000000000075. PMID 25768857. 
  87. ^ Park YM, Jung YK (Mei 2010). "Manic switch and serotonin syndrome induced by augmentation of paroxetine with methylphenidate in a patient with major depression". Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry (dalam bahasa Inggris). 34 (4): 719–20. doi:10.1016/j.pnpbp.2010.03.016. PMID 20298736. 
  88. ^ Bodner RA, Lynch T, Lewis L, Kahn D (Februari 1995). "Serotonin syndrome". Neurology (dalam bahasa Inggris). 45 (2): 219–23. doi:10.1212/wnl.45.2.219. PMID 7854515. 
  89. ^ Patrick KS, González MA, Straughn AB, Markowitz JS (2005). "New methylphenidate formulations for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder". Expert Opinion on Drug Delivery (dalam bahasa Inggris). 2 (1): 121–43. doi:10.1517/17425247.2.1.121. PMID 16296740. 
  90. ^ a b Markowitz JS, DeVane CL, Boulton DW, Nahas Z, Risch SC, Diamond F, Patrick KS (2000). "Ethylphenidate formation in human subjects after the administration of a single dose of methylphenidate and ethanol". Drug Metabolism and Disposition (dalam bahasa Inggris). 28 (6): 620–4. PMID 10820132. 
  91. ^ a b Markowitz JS, Logan BK, Diamond F, Patrick KS (1999). "Detection of the novel metabolite ethylphenidate after methylphenidate overdose with alcohol coingestion". Journal of Clinical Psychopharmacology (dalam bahasa Inggris). 19 (4): 362–6. doi:10.1097/00004714-199908000-00013. PMID 10440465. 
  92. ^ Patrick KS, Straughn AB, Minhinnett RR, Yeatts SD, Herrin AE, DeVane CL, Malcolm R, Janis GC, Markowitz JS (Maret 2007). "Influence of ethanol and gender on methylphenidate pharmacokinetics and pharmacodynamics". Clinical Pharmacology and Therapeutics (dalam bahasa Inggris). 81 (3): 346–53. doi:10.1038/sj.clpt.6100082. PMC 3188424 . PMID 17339864. 
  93. ^ Roberts SM, DeMott RP, James RC (1997). "Adrenergic modulation of hepatotoxicity". Drug Metab. Rev. (dalam bahasa Inggris). 29 (1–2): 329–53. doi:10.3109/03602539709037587. PMID 9187524. 
  94. ^ Markowitz JS, Patrick KS (Juni 2008). "Differential pharmacokinetics and pharmacodynamics of methylphenidate enantiomers: does chirality matter?". Journal of Clinical Psychopharmacology (dalam bahasa Inggris). 28 (3 Suppl 2): S54–61. doi:10.1097/JCP.0b013e3181733560. PMID 18480678. 
  95. ^ Williard RL, Middaugh LD, Zhu HJ, Patrick KS (Februari 2007). "Methylphenidate and its ethanol transesterification metabolite ethylphenidate: brain disposition, monoamine transporters and motor activity". Behavioural Pharmacology (dalam bahasa Inggris). 18 (1): 39–51. doi:10.1097/fbp.0b013e3280143226. PMID 17218796. 
  96. ^ a b Markowitz JS, DeVane CL, Pestreich LK, Patrick KS, Muniz R (Desember 2006). "A comprehensive in vitro screening of d-, l-, and dl-threo-methylphenidate: an exploratory study". Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology (dalam bahasa Inggris). 16 (6): 687–98. doi:10.1089/cap.2006.16.687. PMID 17201613. Diarsipkan dari versi asli tanggal 28 Agustus 2021. Diakses tanggal 5 Agustus 2020. 
  97. ^ a b Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 6: Widely Projecting Systems: Monoamines, Acetylcholine, and Orexin". Dalam Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (dalam bahasa Inggris) (edisi ke-2). New York: McGraw-Hill Medical. hlm. 154–157. ISBN 9780071481274. 
  98. ^ Steele M, Weiss M, Swanson J, Wang J, Prinzo RS, Binder CE (2006). "A randomized, controlled effectiveness trial of OROS-methylphenidate compared to usual care with immediate-release methylphenidate in attention deficit-hyperactivity disorder". Can J Clin Pharmacol (dalam bahasa Inggris). 13 (1): e50–62. PMID 16456216. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 15 Desember 2011. 
  99. ^ a b c Heal DJ, Pierce DM (2006). "Methylphenidate and its isomers: their role in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder using a transdermal delivery system". CNS Drugs (dalam bahasa Inggris). 20 (9): 713–38. doi:10.2165/00023210-200620090-00002. PMID 16953648. 
  100. ^ Iversen L (Januari 2006). "Neurotransmitter transporters and their impact on the development of psychopharmacology". British Journal of Pharmacology (dalam bahasa Inggris). 147 Suppl 1 (Suppl 1): S82–8. doi:10.1038/sj.bjp.0706428. PMC 1760736 . PMID 16402124. 
  101. ^ Volkow ND, Fowler JS, Wang G, Ding Y, Gatley SJ (1 Januari 2002). "Mechanism of action of methylphenidate: insights from PET imaging studies". Journal of Attention Disorders (dalam bahasa Inggris). 6 Suppl 1: S31–43. doi:10.1177/070674370200601s05. PMID 12685517. 
  102. ^ Hart H, Radua J, Nakao T, Mataix-Cols D, Rubia K (Februari 2013). "Meta-analysis of functional magnetic resonance imaging studies of inhibition and attention in attention-deficit/hyperactivity disorder: exploring task-specific, stimulant medication, and age effects". JAMA Psychiatry (dalam bahasa Inggris). 70 (2): 185–98. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.277 . PMID 23247506. 
  103. ^ Spencer TJ, Brown A, Seidman LJ, Valera EM, Makris N, Lomedico A, et al. (September 2013). "Effect of psychostimulants on brain structure and function in ADHD: a qualitative literature review of magnetic resonance imaging-based neuroimaging studies". The Journal of Clinical Psychiatry (dalam bahasa Inggris). 74 (9): 902–17. doi:10.4088/JCP.12r08287. PMC 3801446 . PMID 24107764. 
  104. ^ a b Frodl T, Skokauskas N (Februari 2012). "Meta-analysis of structural MRI studies in children and adults with attention deficit hyperactivity disorder indicates treatment effects". Acta Psychiatrica Scandinavica (dalam bahasa Inggris). 125 (2): 114–26. doi:10.1111/j.1600-0447.2011.01786.x . PMID 22118249. 
  105. ^ Viggiano D, Vallone D, Sadile A (2004). "Dysfunctions in dopamine systems and ADHD: evidence from animals and modeling". Neural Plasticity (dalam bahasa Inggris). 11 (1–2): 102, 106–107. doi:10.1155/NP.2004.97. PMC 2565441 . PMID 15303308. 
  106. ^ "Focalin XR". RxList (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 6 Agustus 2020. Diakses tanggal 5 Agustus 2020. 
  107. ^ "Focalin XR – Full Prescribing Information" (PDF) (dalam bahasa Inggris). Novartis. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 14 Juli 2011. 
  108. ^ "Concerta XL 18 mg – 54 mg prolonged release tablets". eMC (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 17 Oktober 2017. 
  109. ^ a b Miller GM (Januari 2011). "The emerging role of trace amine-associated receptor 1 in the functional regulation of monoamine transporters and dopaminergic activity". Journal of Neurochemistry (dalam bahasa Inggris). 116 (2): 164–76. doi:10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x. PMC 3005101 . PMID 21073468. 
  110. ^ a b Eiden LE, Weihe E (Januari 2011). "VMAT2: a dynamic regulator of brain monoaminergic neuronal function interacting with drugs of abuse". Ann. N. Y. Acad. Sci. (dalam bahasa Inggris). 1216 (1): 86–98. Bibcode:2011NYASA1216...86E. doi:10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x. PMC 4183197 . PMID 21272013. 
  111. ^ a b Sulzer D, Cragg SJ, Rice ME (Agustus 2016). "Striatal dopamine neurotransmission: regulation of release and uptake". Basal Ganglia (dalam bahasa Inggris). 6 (3): 123–148. doi:10.1016/j.baga.2016.02.001. PMC 4850498 . PMID 27141430. 
  112. ^ Markowitz JS, DeVane CL, Ramamoorthy S, Zhu HJ (Februari 2009). "The psychostimulant d-threo-(R,R)-methylphenidate binds as an agonist to the 5HT(1A) receptor". Die Pharmazie (dalam bahasa Inggris). 64 (2): 123–5. PMID 19322953. 
  113. ^ a b Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Ding YS, Logan J, Dewey SL, Hitzemann R, Lieberman J (September 1996). "Relationship between psychostimulant-induced "high" and dopamine transporter occupancy". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (dalam bahasa Inggris). 93 (19): 10388–10392. Bibcode:1996PNAS...9310388V. doi:10.1073/pnas.93.19.10388 . PMC 38394 . PMID 8816810. 
  114. ^ Shoptaw S, Heinzerling KG, Rotheram-Fuller E, Steward T, Wang J, Swanson AN, et al. (Agustus 2008). "Randomized, placebo-controlled trial of bupropion for the treatment of methamphetamine dependence". Drug and Alcohol Dependence (dalam bahasa Inggris). 96 (3): 222–232. doi:10.1016/j.drugalcdep.2008.03.010. PMC 3652530 . PMID 18468815. 
  115. ^ Heal DJ, Gosden J, Smith SL (Desember 2014). "Dopamine reuptake transporter (DAT) "inverse agonism" – a novel hypothesis to explain the enigmatic pharmacology of cocaine". Neuropharmacology (dalam bahasa Inggris). 87: 19–40. doi:10.1016/j.neuropharm.2014.06.012. PMID 24953830. 
  116. ^ a b Volz TJ (Desember 2008). "Neuropharmacological mechanisms underlying the neuroprotective effects of methylphenidate". Current Neuropharmacology (dalam bahasa Inggris). 6 (4): 379–85. doi:10.2174/157015908787386041. PMC 2701286 . PMID 19587858. 
  117. ^ "Concerta". Drugs.com (dalam bahasa Inggris). 1 October 2018. Diarsipkan dari versi asli tanggal 29 September 2018. Diakses tanggal 11 March 2019. 
  118. ^ a b "FDA" (PDF) (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 10 Februari 2017. Diakses tanggal 30 Januari 2019. 
  119. ^ Chan YP, Swanson JM, Soldin SS, Thiessen JJ, Macleod SM, Logan W (1983). "Methylphenidate hydrochloride given with or before breakfast: II. Effects on plasma concentration of methylphenidate and ritalinic acid". Pediatrics (dalam bahasa Inggris). 72 (1): 56–59. PMID 6866592. 
  120. ^ "Archive copy" (PDF) (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 19 Oktober 2020. Diakses tanggal 5 Agustus 2020. 
  121. ^ "Archive copy" (PDF) (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 13 Desember 2020. Diakses tanggal 5 Agustus 2020. 
  122. ^ Sun Z, Murry DJ, Sanghani SP, Davis WI, Kedishvili NY, Zou Q, et al. (Agustus 2004). "Methylphenidate is stereoselectively hydrolyzed by human carboxylesterase CES1A1". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (dalam bahasa Inggris). 310 (2): 469–76. doi:10.1124/jpet.104.067116. PMID 15082749. 
  123. ^ Preedy VR (2016). Neuropathology of Drug Addictions and Substance Misuse (dalam bahasa Inggris). 3: General processes and mechanisms, prescription medications, caffeine and areca, polydrug misuse, emerging addictions, and non-drug addictions. Academic Press. hlm. 651. ISBN 9780128006771. Diarsipkan dari versi asli tanggal 29 Agustus 2021. Diakses tanggal 19 Desember 2018. 
  124. ^ Bagot KS, Kaminer Y (April 2014). "Efficacy of stimulants for cognitive enhancement in non-attention deficit hyperactivity disorder youth: A systematic review". Addiction (dalam bahasa Inggris). 109 (4): 547–557. doi:10.1111/add.12460. PMC 4471173 . PMID 24749160. 
  125. ^ Froimowitz M, Patrick KS, Cody V (Oktober 1995). "Conformational analysis of methylphenidate and its structural relationship to other dopamine reuptake blockers such as CFT". Pharmaceutical Research (dalam bahasa Inggris). 12 (10): 1430–4. doi:10.1023/A:1016262815984. PMID 8584475. 
  126. ^ Prashad M (2001). "Approaches to the Preparation of Enantiomerically Pure (2R,2′R)-(+)-threo-Methylphenidate Hydrochloride". Adv. Synth. Catal. (dalam bahasa Inggris). 343 (5): 379–92. doi:10.1002/1615-4169(200107)343:5<379::AID-ADSC379>3.0.CO;2-4. 
  127. ^ Baselt R (2011). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (dalam bahasa Inggris) (edisi ke-9). Seal Beach, CA: Biomedical Publications. hlm. 1091–93. 
  128. ^ a b Lange KW, Reichl S, Lange KM, Tucha L, Tucha O (Desember 2010). "The history of attention deficit hyperactivity disorder". Attention Deficit and Hyperactivity Disorders (dalam bahasa Inggris). 2 (4): 241–255. doi:10.1007/s12402-010-0045-8. PMC 3000907 . PMID 21258430. 
  129. ^ Wenthur CJ (Agustus 2016). "Classics in chemical neuroscience: Methylphenidate". ACS Chem Neurosci (dalam bahasa Inggris). 7 (8): 1030–1040. doi:10.1021/acschemneuro.6b00199. PMID 27409720. 
  130. ^ Panizzon L (1944). "La preparazione di piridile piperidil-arilacetonitrili e di alcuni prodotti di trasformazione (Parte Ia)". Helvetica Chimica Acta (dalam bahasa Inggris). 27: 1748–1756. doi:10.1002/hlca.194402701222. 
  131. ^ Myers RL (1 Januari 2007). The 100 Most Important Chemical Compounds: A reference guide (dalam bahasa Inggris). ABC-CLIO. hlm. 178. ISBN 9780313337581. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2 Februari 2017. Diakses tanggal 24 September 2016 – via Google Books. 
  132. ^ a b c d Heal DJ, Pierce DM (2006). "Methylphenidate and its isomers: their role in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder using a transdermal delivery system". CNS Drugs (dalam bahasa Inggris). 20 (9): 713–738. doi:10.2165/00023210-200620090-00002. PMID 16953648. 
  133. ^ Meier R, Gross F, Tripod J (Mei 1954). "Ritalin, eine neuartige synthetische Verbindung mit spezifischer zentralerregender Wirkungskomponente" [Ritalin, suatu senyawa sintetik baru dengan komponen analeptik yang spesifik]. Klinische Wochenschrift (dalam bahasa Jerman). 32 (19–20): 445–450. doi:10.1007/BF01466968. PMID 13164273. 
  134. ^ Wood S, Sage JR, Shuman T, Anagnostaras SG (2014). "Psychostimulants and cognition: A continuum of behavioral and cognitive activation". Pharmacol Rev (dalam bahasa Inggris). 66 (1): 193–221. doi:10.1124/pr.112.007054. PMC 3880463 . PMID 24344115. 
  135. ^ US 2507631, Hartmann, M.; Panizzon, L., "Pyridine and piperidine compounds and process of making same", dikeluarkan tanggal 16 Mei 1950, diberikan kepada CIBA Pharmaceutical Products, Inc 
  136. ^ US 2838519, Rouietscji, R., "Process for the conversion of stereoisomers", dikeluarkan tanggal 10 Juni 1958, diberikan kepada CIBA Pharmaceutical Products, Inc 
  137. ^ US 2957880, Rouietscji, R., "Process for the conversion of stereoisomers", dikeluarkan tanggal 25 Oktober 1960, diberikan kepada CIBA Pharmaceutical Products, Inc 
  138. ^ Myers RL (Agustus 2007). The 100 Most Important Chemical Compounds: A reference guide  (dalam bahasa Inggris). ABC-CLIO. hlm. 178. ISBN 978-0-313-33758-1. Diakses tanggal 10 September 2010. ... named ritalin after his wife ... 
  139. ^ Stolerman I (2010). Encyclopedia of Psychopharmacology (dalam bahasa Inggris). Berlin, DE / London, UK: Springer. hlm. 763. ISBN 978-3540686989. 
  140. ^ McCrossin S (1995). Ritalin and attention deficit disorder: History of its use, effects, and side effects (PDF) (Laporan) (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 24 Agustus 2012. Diakses tanggal 22 Juli 2014. 
  141. ^ Bradley C (Januari 1950). "Benzedrine and dexedrine in the treatment of children's behavior disorders". Pediatrics (dalam bahasa Inggris). 5 (1): 24–37. doi:10.1542/peds.5.1.24. PMID 15404645. 
  142. ^ Woodworth T (16 Mei 2000). DEA Congressional Testimony (Laporan) (dalam bahasa Inggris). U.S. Drug Enforcement Administration. Diarsipkan dari versi asli tanggal 12 Oktober 2007. Diakses tanggal 2 November 2007. 
  143. ^ a b "Concerta- methylphenidate hydrochloride tablet, extended release". DailyMed (dalam bahasa Inggris). 1 Juli 2021. Diarsipkan dari versi asli tanggal 26 March 2017. Diakses tanggal 26 Maret 2022. 
  144. ^ "Drug Approval Package: Concerta (methylphenidate HCI) NDA #21-121". fda.gov (dalam bahasa Inggris). 24 Desember 1999. Diarsipkan dari versi asli tanggal 27 Maret 2022. Diakses tanggal 26 Maret 2022. 
  145. ^ "Newly Approved Drug Therapies (637) Concerta, Alza". CenterWatch (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 16 Desember 2010. Diakses tanggal 30 April 2011. 
  146. ^ "Narcotics monitoring board reports 66% increase in global consumption of methylphenidate". The Pharmaceutical Journal (dalam bahasa Inggris). Royal Pharmaceutical Society. 294 (7853). 4 Maret 2015. doi:10.1211/PJ.2015.20068042. Diarsipkan dari versi asli tanggal 19 December 2018. Diakses tanggal 19 Desember 2018. 
  147. ^ "The Top 300 of 2020". ClinCalc (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 7 Oktober 2022. 
  148. ^ "Methylphenidate - Drug Usage Statistics". ClinCalc (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 7 Oktober 2022. 
  149. ^ a b Moscibrodzki P, Katz C (8 Desember 2018). Application for inclusion to the 22nd expert committee on the selection and use of essential medicines: Methylphenidate hydrochloride (PDF) (Laporan) (dalam bahasa Inggris). World Health Organization. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 6 Agustus 2020. Diakses tanggal 16 November 2019. 
  150. ^ Foquest: Methylphenidate hydrochloride controlled release capsules (PDF) (vers. E). Product Monograph (dalam bahasa Inggris). Pickering, Ontario, Canada: Purdue Pharma. 1 Maret 2019. Submission Control Nr 214860. Diakses tanggal 2022-12-14 – via caddra.ca. 
  151. ^ Liu F, Minami H, Silva RR (Desember 2006). "Dexmethylphenidate hydrochloride in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder". Neuropsychiatric Disease and Treatment (dalam bahasa Inggris). 2 (4): 467–473. doi:10.2147/nedt.2006.2.4.467 . PMC 2671958 . PMID 19412495. 
  152. ^ "Education / training". Illinois DocAssist. Clinical resources (dalam bahasa Inggris). Chicago, IL: University of Illinois. Diarsipkan dari versi asli tanggal 1 Januari 2013. Diakses tanggal 26 Juli 2012. Ritalin‑SR, methylphenidate SR, Methylin ER, and Metadate ER are the same formulation and have the same drug delivery system 
  153. ^ "Comparative bioavailability". Apo‑methylphenidate SR (PDF) (product monograph) (dalam bahasa Inggris). Apotex Inc. 31 Maret 2005. Diakses tanggal 26 Juli 2012. [pranala nonaktif permanen]
  154. ^ "New product: Sandoz methylphenidate SR 20 mg" (PDF) (Siaran pers) (dalam bahasa Inggris). Sandoz Canada Inc. 5 Mei 2009. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 3 Desember 2012. Diakses tanggal 26 Juli 2012. An alternative to Ritalin‑SR from Novartis 
  155. ^ "FDA approved drug products". Drugs@FDA (dalam bahasa Inggris). US Food and Drug Administration. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2 Oktober 2016. Diakses tanggal 1 Oktober 2016.  [Verifikasi gagal]
  156. ^ Hosenbocus S, Chahal R (November 2009). "A review of long-acting medications for ADHD in Canada". Journal of the Canadian Academy of Child and Adolescent Psychiatry (dalam bahasa Inggris). 18 (4): 331–339. PMC 2765387 . PMID 19881943. 
  157. ^ "Aptensio XR Prescribing Information" (PDF) (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 2 February 2017. Diakses tanggal 15 April 2017. 
  158. ^ a b c d e Moses S (26 Juli 2009). "Methylphenidate". Family Practice Notebook (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 14 September 2012. Diakses tanggal 7 Agustus 2012. 
  159. ^ "Daytrana transdermal" (dalam bahasa Inggris). WebMD. Diarsipkan dari versi asli tanggal 11 Juni 2015. Diakses tanggal 11 Juni 2015. 
  160. ^ "Quillichew ER (methylphenidate HCl extended-release chewable tablets CII)". Pfizer Medical Information (pfizermedicalinformation.com) (Siaran pers) (dalam bahasa Inggris). U.S.: Pfizer. Diarsipkan dari versi asli tanggal 16 April 2017. Diakses tanggal 16 April 2017. 
  161. ^ "Concerta for Kids with ADHD". Pediatrics.about.com (dalam bahasa Inggris). 1 April 2003. Diarsipkan dari versi asli tanggal 7 Januari 2011. 
  162. ^ "Concerta (methylphenidate extended-release tablets)". RxList. Drug information: User reviews, side effects, drug interactions, and dosage (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 26 Maret 2011. Diakses tanggal 30 April 2011. 
  163. ^ "Metadate CD" (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 10 Juli 2011. 
  164. ^ Methylphenidate transdermal system (MTS) (PDF) (safety summary) (dalam bahasa Inggris). Noven Pharmaceuticals. 24 Oktober 2005. NDA No. 21-514, Appendix 3. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 30 September 2007. Diakses tanggal 17 Januari 2022 – via U.S. Food and Drug Administration. 
  165. ^ Heal DJ, Pierce DM (2006). "Methylphenidate and its isomers: their role in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder using a transdermal delivery system". CNS Drugs (dalam bahasa Inggris). 20 (9): 713–738. doi:10.2165/00023210-200620090-00002. PMID 16953648.  Anderson VR, Scott LJ (2006). "Methylphenidate transdermal system: In attention-deficit hyperactivity disorder in children". Drugs (dalam bahasa Inggris). 66 (8): 1117–1126. doi:10.2165/00003495-200666080-00007. PMID 16789796. 
  166. ^ Green List: Annex to the annual statistical report on psychotropic substances (form P) (PDF) (Laporan) (dalam bahasa Inggris) (edisi ke-23). Vienna International Centre, Austria: International Narcotics Board. Agustus 2003. (1.63 MB). Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 31 Agustus 2012. Diakses tanggal 2 March 2006. 
  167. ^ "Poisons Standard 2012 as amended made under paragraph 52D(2)(a) of the Therapeutic Goods Act 1989" (dalam bahasa Inggris). Therapeutic Goods Administration. 27 November 2014. Diarsipkan dari versi asli tanggal 1 Juli 2015. Diakses tanggal 28 Juni 2015. 
  168. ^ "Schedule 2: Controlled Drugs". Misuse of Drugs Act (c. 38) (Laporan) (dalam bahasa Inggris). Office of Public Sector Information. 1971. Diarsipkan dari versi asli tanggal 28 Agustus 2021. Diakses tanggal 15 June 2009. 
  169. ^ "FIJI ISLANDS ILLICIT DRUGS CONTROL ACT 2004" (PDF). health.gov.fj (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 13 Juli 2018. Diakses tanggal 5 Agustus 2023. 
  170. ^ "Dangerous Drugs Ordinance". Hong Kong e-Legislation (dalam bahasa Inggris). 1438402701417-001. Diarsipkan dari versi asli tanggal 28 Agustus 2021. Diakses tanggal 20 Maret 2019. 
  171. ^ The Drugs and Cosmetics Rules (Laporan). Ministry of Health & Family Welfare (dalam bahasa Inggris). Government of India. 15 Agustus 2013. hlm. 729–730. Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 Agustus 2016. Diakses tanggal 5 Desember 2016. 
  172. ^ Mehta R (2014-02-26). Drug Law Enforcement Field Officers' Hand Book (PDF) (Laporan). Narcotics Control Bureau, Ministry of Home Affairs (dalam bahasa Inggris). Government of India. hlm. 145. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 5 Maret 2017. Diakses tanggal 5 Desember 2016. 
  173. ^ Controlled Drugs and Substances Act (Laporan). Laws (dalam bahasa Inggris). Department of Justice, Government of Canada. 25 April 2017. S.C. 1996, c. 19. Diarsipkan dari versi asli tanggal 3 April 2011. Diakses tanggal 26 April 2017. 
  174. ^ Frances C, Hoizey G, Millart H, Trenque T (January 2004). "Paediatric methylphenidate (Ritalin) restrictive conditions of prescription in France". British Journal of Clinical Pharmacology (dalam bahasa Inggris). 57 (1): 115–116. doi:10.1046/j.1365-2125.2003.01943.x. PMC 1884413 . PMID 14678352. 
  175. ^ "Decree of the Government of Russian Federation on 25 October 2014" (PDF) (dalam bahasa Rusia). No. 1102. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 26 Maret 2015. Diakses tanggal 17 Oktober 2019. 
  176. ^ "Narkotikastrafflag (1968:64)" (dalam bahasa Swedia). Ministry of Justice. Diarsipkan dari versi asli tanggal 6 Oktober 2013. Diakses tanggal 15 Januari 2014. 
  177. ^ Lakhan SE, Hagger-Johnson GE (Oktober 2007). "The impact of prescribed psychotropics on youth". Clinical Practice and Epidemiology in Mental Health (dalam bahasa Inggris). 3 (1): 21. doi:10.1186/1745-0179-3-21 . PMC 2100041 . PMID 17949504. 
  178. ^ "New research helps explain ritalin's low abuse potential when taken as prescribed". NIH.gov (dalam bahasa Inggris). 29 September 1998. Diarsipkan dari versi asli tanggal 28 Mei 2010. Diakses tanggal 30 April 2011. 
  179. ^ "Stimulant ADHD medications: Methylphenidate and amphetamines". Drugabuse.gov. NIDA InfoFacts (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 26 Maret 2010. Diakses tanggal 30 April 2011. 
  180. ^ Schoenfelder EN, Faraone SV, Kollins SH (Juni 2014). "Stimulant treatment of ADHD and cigarette smoking: A meta-analysis". Pediatrics (dalam bahasa Inggris). 133 (6): 1070–1080. doi:10.1542/peds.2014-0179. PMC 4531271 . PMID 24819571. 
  181. ^ Wilens TE, Faraone SV, Biederman J, Gunawardene S (Januari 2003). "Does stimulant therapy of attention-deficit/hyperactivity disorder beget later substance abuse? A meta-analytic review of the literature". Pediatrics (dalam bahasa Inggris). 111 (1): 179–185. doi:10.1542/peds.111.1.179. PMID 12509574. 
  182. ^ Karlstad Ø, Zoëga H, Furu K, Bahmanyar S, Martikainen JE, Kieler H, Pottegård A (Desember 2016). "Use of drugs for ADHD among adults-a multinational study among 15.8 million adults in the Nordic countries". European Journal of Clinical Pharmacology (dalam bahasa Inggris). 72 (12): 1507–1514. doi:10.1007/s00228-016-2125-y. PMC 5110707 . PMID 27586399. 
  183. ^ Bjarnadottir GD, Haraldsson HM, Rafnar BO, Sigurdsson E, Steingrimsson S, Johannsson M, et al. (29 November 2016). "Prevalent intravenous abuse of methylphenidate among treatment-seeking patients with substance abuse disorders: a descriptive population-based study". Journal of Addiction Medicine (dalam bahasa Inggris). 9 (3): 188–194. doi:10.1097/ADM.0000000000000115. PMC 4450903 . PMID 25748561. 
  184. ^ Ouellette EM (1991). "Legal issues in the treatment of children with attention deficit hyperactivity disorder". Journal of Child Neurology (dalam bahasa Inggris). 6 (Suppl): S68–S75. doi:10.1177/0883073891006001S08. PMID 2002217. 
  185. ^ Theleritis C, Siarkos K, Katirtzoglou E, Politis A (Januari 2017). "Pharmacological and Nonpharmacological Treatment for Apathy in Alzheimer Disease : A systematic review across modalities". Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology (dalam bahasa Inggris). 30 (1): 26–49. doi:10.1177/0891988716678684. PMID 28248559. 
  186. ^ Elkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J (2008). "Pharmacotherapy of methamphetamine addiction: an update". Substance Abuse (dalam bahasa Inggris). 29 (3): 31–49. doi:10.1080/08897070802218554. PMC 2597382 . PMID 19042205. 
  187. ^ Grabowski J, Roache JD, Schmitz JM, Rhoades H, Creson D, Korszun A (Desember 1997). "Replacement medication for cocaine dependence: methylphenidate". Journal of Clinical Psychopharmacology (dalam bahasa Inggris). 17 (6): 485–488. doi:10.1097/00004714-199712000-00008. PMID 9408812. 
  188. ^ "Understanding drug abuse and addiction: What science says" (dalam bahasa Inggris). US National Institute on Drug Addiction. 1 Februari 2019. Diakses tanggal 11 Februari 2023. 
  189. ^ Shearer J (Mei 2008). "The principles of agonist pharmacotherapy for psychostimulant dependence". Drug and Alcohol Review (dalam bahasa Inggris). 27 (3): 301–308. doi:10.1080/09595230801927372 . PMID 18368612. 

Pranala luar sunting