Pada awal abad ke 16 semangat petualangan menjelajah samudera dan mencari sumber rempah-rempah di kalangan bangsa Portugis yang beragama Katolik membawa mereka hingga ke Malaka. Kontak agama Katolik dengan bumi nusantara merembet dari pangkalan Portugis di Malaka ke pulau-pulau lain melalui pelabuhan-pelabuhan utama yang disinggahi kapal-kapal dagang Portugis, misalnya: Banda (1511), Ternate (1513), Sunda Kelapa (1522), Panarukan (1528). Di Indonesia, orang pertama yang menjadi Katolik adalah orang [[Maluku]], Kolano (kepala kampung) Mamuya (sekarang di Halmahera, Maluku Utara) yang dibaptis seorang awam pedagang Portugis, Gonzalo Veloso, bersama seluruhsebagian besar warga kampungnya pada tahun [[1534]] setelah menerima pemberitaan Injil. dariPeristiwa Gonzaloitu Veloso,menjadi seorangtitik saudagartolak Portugisperingatan 450 tahun Gereja Katolik di Indonesia pada 1984. Ketika itu para pelaut [[Portugal|Portugis]] baru saja menemukan kepulauan rempah-rempah itu dan bersamaan dengan para pedagang dan serdadu-serdadu, para imam Katolik juga datang untuk menyebarkan Injil. P. Simon Faz OFM membaptis lebih dari 5000 orang sekitar tahun 1534 di Halmahera. Salah satuseorang pendatangmisionaris besar yang berkunjung di Indonesia itu adalah [[Santo]] [[Fransiskus Xaverius]], salah seorang pendiri Serikat Yesus (SJ) yang padaantara tahun [[1546]] sampai [[1547]] datangmeneguhkan mengunjungiiman umat Katolik di pulau [[Pulau Ambon|Ambon]], [[Saparua]] dan [[Ternate]]. Ia juga membaptis beberapa ribu penduduk setempat.
=== Era VOC ===
Sejak kedatanganKedatangan dan kekuasaankekuatan militer [[Vereenigde Oostindische Compagnie]] (VOC) di Indonesia tahun [[1619]] - [[1799]], akhirnya mengambilmerebut alihmonopoli kekuasaanperdagangan rempah-rempah dari bangsa Portugis dan praktis menegakkan hegemoni politik di Indonesia, Gereja Katolik dilarang secara mutlak melakukan kegiatan misi dan hanya bertahan di beberapa wilayah yang tidak termasuk dalam lingkup pengaruh VOC yaitu [[Flores]] dan [[Timor]].
Para penguasa VOC beragama [[Protestan]], maka mereka mengusir imam-imam Katolik yang berkebangsaan [[Portugis]] dan menggantikan mereka dengan pendeta-pendeta Protestan dari [[Belanda]]. Banyak umat Katolik yang kemudian diprotestankan saat itu, seperti yang terjadi dengan komunitas-komunitas Katolik di [[Pulau Ambon|Amboina]].
