Setelah berjibaku di kompetisi kasta menengah ke bawah di Italia, Palermo merasakan debut perdananya di kompetisi nomor 1 [[Federasi Sepak Bola Italia|Italia]], [[Serie A]] di musim [[:en:1932–33_Serie_A|1932-33]] usai menjadi juara di [[Serie B]] musim [[:en:1931–32_Serie_B|1931-32.]] Seiring musim debut perdananya di Serie A, Palermo berpindah markas ke ''Stadio Littorio'' yang kini dikenal dengan nama ''[[Stadion Renzo Barbera|Stadio Renzo Barbera]].'' Palermo mengakhiri musim tersebut dengan berada di posisi ke-12 dan bertahan untuk musim berikutnya. Nama Renzo Barbera sendiri berasal dari nama presiden Palermo, Renzo Barbera yang mengakuisisi klub di tahun 1970. Renzo Barbera sukses mengantarkan Palermo masuk final Piala Italia hingga 2 kali. Namun sayang, mereka kalah adu penalti oleh Bologna pada tahun 1974 dan menyerah dari Juventus di tahun 1979 melalui babak perpanjangan waktu.
MusimSalah satu musim terbaik Palermo terjadi pada musim [[Serie A 2004–05|2004-05]] saat Palermo tengah dipimpin oleh presiden [[Maurizio Zamparini]], yang terkenal kejam dalam memecat dan mengganti pelatih. Pada musim 2004-05 tersebut, Palermo yang berstatus tim promosi usai menajdi juara [[Serie B]] di musim sebelumnya, secara mengejutkan sukses mengakhiri musim di peringkat ke-6 dan lolos ke [[Liga Eropa UEFA|Piala UEFA]] untuk kali pertama dalam sejarah klub. Dalam kompetisi [[Liga Eropa UEFA|Piala UEFA]] musim [[:en:2005–06_UEFA_Cup|2005-06]] tersebut, Palermo sukses melewati babak kualifikasi, menjadi juara di fase grup, dan melaju hingga babak 16 besar sebelum menyerah dari tim [[Jerman]], [[FC Schalke 04|Schalke 04]] dengan skor agregat 1-3. Total, Palermo 5 kali menjadi wakil [[Italia]] untuk berlaga di kompetisi antar negara Eropa tersebut. Palermo juga terus melanjutkan rentetan hasil positifnya di [[Serie A]] dengan menduduki peringkat 5 di musim [[Serie A 2005–06|2005-06]] dan [[Serie A 2009–10|2009-10]]. Prestasi membanggakan Palermo lainnya adalah untuk ketiga kalinya menjadi finalis [[Piala Italia]] yang mereka gapai pada musim [[:en:2010–11_Coppa_Italia|2010-11.]] Namun sekali lagi, Palermo gagal menjadi juara setalah kandas dengan skor 1-3 dari [[F.C. Internazionale Milano|Inter Milan]] di babak final.
