SIM1
Homolog 1-minded 1 juga dikenal sebagai protein helix-loop-helix kelas E basa 14 (bHLHe14) adalah protein yang pada manusia disandi oleh gen SIM1.[4][5][6]
Fungsi sunting
Gen SIM1 dan SIM2 adalah homolog dari single-minded (sim) pada Drosophila melanogaster, dinamakan demikian karena sel-sel di garis tengah embrio mutan gagal gagal berkembang dengan baik dan akhirnya mati, dan dengan demikian pasangan ikatan akson memanjang yang menjangkau sumbu anterior-posterior embrio (analog dengan sumsum tulang belakang embrio) runtuh menjadi bundel akson rudimenter "tunggal" di garis tengah. Sim adalah helix-loop-helix basa - faktor transkripsi domain PAS yang mengatur ekspresi gen dalam sel garis tengah. Karena gen sim memainkan peran penting dalam pengembangan Drosophila dan memiliki tingkat puncak ekspresi selama periode neurogenesis, diusulkan bahwa gen SIM2 manusia, yang berada di wilayah kritis kromosom 21, adalah kandidat untuk keterlibatan dalam sifat dysmorphic tertentu (terutama karakteristik wajah dan tengkorak), kelainan perkembangan otak, dan/atau keterbelakangan mental sindrom Down.[6]
Signifikansi klinis sunting
Haploinsufisiensi SIM1 telah terbukti menyebabkan obesitas awal-awal yang parah pada seorang gadis dengan translokasi seimbang de novo antara kromosom 1p22.1 dan 6q16.2[7] dan telah disarankan untuk menyebabkan fenotipe seperti Prader-Willi pada kasus lainnya.[8] Selain itu, penelitian pada tikus menunjukkan bahwa haploinsufisiensi dari Sim1 menyebabkan obesitas yang disebabkan oleh hiperfagia dan tidak merespons dengan baik terhadap peningkatan lemak makanan.[5][9] Ekspresi berlebihan SIM1 melindungi terhadap obesitas yang disebabkan oleh diet dan menyelamatkan hiperfagia dari tikus kuning agouti,[10] yang telah mengganggu pensinyalan melanokortin. Obesitas dan hiperfagia dapat diperantarai oleh gangguan aktivasi melanokortin dari neuron PVN[11] dan defisiensi oksitosin pada tikus ini.[12] Telah dibuktikan bahwa memodulasi level Sim1 postnatal juga mengarah ke hiperfagia dan obesitas,[13][14] menyarankan peran fisiologis untuk Sim1 terpisah dari perannya dalam pengembangan.
Matharu dan sejawat menguji apakah sistem aktivasi berbasis CRISPR (CRISPRa) dapat menyelamatkan fenotip haploinsufisiensi dengan meningkatkan level ekspresi gen dari salinan normal yang ada. Dengan mengirimkan sistem ini ke hipotalamus tikus menggunakan virus yang terkait dengan adeno, mereka menyelamatkan fenotip obesitas yang disebabkan oleh haploinsufisiensi salah satu dari dua gen yang diketahui mempromosikan obesitas ketika bermutasi pada tikus dan manusia. Hasil ini menyoroti potensi translasi dari sistem aktivasi CRISPR untuk mengobati penyakit haploinsufisiensi.[15]
Interaksi sunting
SIM1 telah terbukti berinteraksi dengan translokator inti reseptor aril hidrokarbon.[16][17]
Referensi sunting
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000019913 - Ensembl, May 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Cloning of two human homologs of the Drosophila single-minded gene SIM1 on chromosome 6q and SIM2 on 21q within the Down syndrome chromosomal region". Genome Research. 7 (6): 615–24. Jun 1997. doi:10.1101/gr.7.6.615. PMC 310662
. PMID 9199934.
- ^ a b "Sim1 haploinsufficiency causes hyperphagia, obesity and reduction of the paraventricular nucleus of the hypothalamus". Human Molecular Genetics. 10 (14): 1465–73. Jul 2001. doi:10.1093/hmg/10.14.1465. PMID 11448938.
- ^ a b "Entrez Gene: SIM1 single-minded homolog 1 (Drosophila)".
- ^ "Profound obesity associated with a balanced translocation that disrupts the SIM1 gene". Human Molecular Genetics. 9 (1): 101–8. Jan 2000. doi:10.1093/hmg/9.1.101. PMID 10587584.
- ^ "Deletion of the SIM1 gene (6q16.2) in a patient with a Prader-Willi-like phenotype". Journal of Medical Genetics. 39 (8): 594–6. Aug 2002. doi:10.1136/jmg.39.8.594. PMC 1735217 . PMID 12161602.
- ^ "Sim1 gene dosage modulates the homeostatic feeding response to increased dietary fat in mice". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. 287 (1): E105–13. Jul 2004. doi:10.1152/ajpendo.00446.2003. PMID 14982752.
- ^ Kublaoui, Bassil M.; Holder, J. Lloyd; Tolson, Kristen P.; Gemelli, Terry; Zinn, Andrew R. (2006-10). "SIM1 overexpression partially rescues agouti yellow and diet-induced obesity by normalizing food intake". Endocrinology. 147 (10): 4542–4549. doi:10.1210/en.2006-0453. ISSN 0013-7227. PMID 16709610.
- ^ "Sim1 haploinsufficiency impairs melanocortin-mediated anorexia and activation of paraventricular nucleus neurons". Molecular Endocrinology. 20 (10): 2483–92. Oct 2006. doi:10.1210/me.2005-0483. PMID 16728530.
- ^ "Oxytocin deficiency mediates hyperphagic obesity of Sim1 haploinsufficient mice". Molecular Endocrinology. 22 (7): 1723–34. Jul 2008. doi:10.1210/me.2008-0067. PMC 2453606 . PMID 18451093.
- ^ "Postnatal Sim1 deficiency causes hyperphagic obesity and reduced Mc4r and oxytocin expression". The Journal of Neuroscience. 30 (10): 3803–12. Mar 2010. doi:10.1523/JNEUROSCI.5444-09.2010. PMC 3285557 . PMID 20220015.
- ^ "Adenoviral-mediated modulation of Sim1 expression in the paraventricular nucleus affects food intake". The Journal of Neuroscience. 26 (26): 7116–20. Jun 2006. doi:10.1523/JNEUROSCI.0672-06.2006. PMID 16807340.
- ^ Matharu, Navneet; Rattanasopha, Sawitree; Tamura, Serena; Maliskova, Lenka; Wang, Yi; Bernard, Adelaide; Hardin, Aaron; Eckalbar, Walter L.; Vaisse, Christian (2019-01-18). "CRISPR-mediated activation of a promoter or enhancer rescues obesity caused by haploinsufficiency". Science (dalam bahasa Inggris). 363 (6424): eaau0629. doi:10.1126/science.aau0629. ISSN 0036-8075.
- ^ Probst, M. R.; Fan, C. M.; Tessier-Lavigne, M.; Hankinson, O. (1997-02-14). "Two murine homologs of the Drosophila single-minded protein that interact with the mouse aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator protein". The Journal of Biological Chemistry. 272 (7): 4451–4457. ISSN 0021-9258. PMID 9020169.
- ^ Woods, Susan L.; Whitelaw, Murray L. (2002-03-22). "Differential activities of murine single minded 1 (SIM1) and SIM2 on a hypoxic response element. Cross-talk between basic helix-loop-helix/per-Arnt-Sim homology transcription factors". The Journal of Biological Chemistry. 277 (12): 10236–10243. doi:10.1074/jbc.M110752200. ISSN 0021-9258. PMID 11782478.
